Generación y Aplicación de Modelos de Xenoinjertos Derivados de Pacientes en la Investigación del Cáncer de Páncreas
El adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) es uno de los cánceres más letales a nivel mundial, con una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente el 6%. El pronóstico desfavorable se debe principalmente al diagnóstico tardío, la complejidad genómica y las opciones terapéuticas limitadas. Para abordar estos desafíos, los modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX, por sus siglas en inglés) han surgido como una herramienta valiosa en la investigación del cáncer de páncreas. Este artículo ofrece una visión integral de la generación, ventajas, aplicaciones, limitaciones y perspectivas futuras de los modelos PDX en la investigación del ADP.
Comparación entre Modelos de Xenoinjertos Derivados de Pacientes y Otros Modelos
Se han desarrollado varios modelos preclínicos para estudiar el ADP, incluyendo líneas celulares de cáncer de páncreas (CCL), organoides, modelos de ratón genéticamente modificados (GEMM), xenoinjertos derivados de células tumorales circulantes (CDX) y modelos PDX. Cada uno tiene fortalezas y limitaciones.
Los xenoinjertos derivados de líneas celulares (CDX) son comúnmente utilizados pero presentan inconvenientes significativos. Las CCL a menudo sufren transformaciones genéticas durante el cultivo in vitro, lo que genera diferencias respecto al tumor original. Además, los CDX no replican el microambiente tumoral, crucial para entender la biología del cáncer y la respuesta a fármacos. Los GEMM, aunque útiles para estudiar mutaciones genéticas específicas, están limitados por su alto costo, largos periodos de latencia y su incapacidad para representar la diversidad genética del cáncer pancreático humano.
En contraste, los modelos PDX se derivan directamente de tumores de pacientes y se implantan en ratones inmunodeficientes. Estos modelos preservan las características histológicas y genéticas del tumor original, incluyendo el microambiente tumoral. Se ha demostrado que los PDX mantienen la morfología y estabilidad genética del tumor a través de múltiples pasajes, convirtiéndolos en herramientas más confiables para el cribado de fármacos y la medicina personalizada.
Generación de Modelos PDX de Cáncer de Páncreas
El proceso de generar modelos PDX implica implantar tejido canceroso humano fresco (primario o metastásico) en ratones inmunodeficientes. El tejido tumoral puede obtenerse de resección quirúrgica, biopsia o líquido ascítico maligno. Posteriormente, se corta en fragmentos pequeños o se disocia en suspensiones de células individuales, implantándose de forma subcutánea (heterotópica) o en el órgano de origen (ortotópica).
Los modelos ortotópicos suelen preferirse, ya que replican mejor el microambiente tumoral y el comportamiento metastásico del cáncer humano. Sin embargo, la implantación subcutánea es más utilizada por su mayor tasa de éxito y procedimiento más sencillo. La elección de la cepa de ratón es crítica, siendo las más comunes las cepas NOD-SCID y NSG debido a su inmunodeficiencia severa.
La tasa de éxito en la generación de modelos PDX varía entre el 42,9% y el 60%. Factores como el tamaño del tumor, presencia de lesiones metastásicas e invasión linfovascular pueden influir en el éxito del modelo. Tras la implantación, los tumores se monitorizan durante al menos 100 días, midiendo su crecimiento hasta alcanzar un volumen de 1000 mm³.
Ventajas de los Modelos PDX en la Investigación Oncológica
Los modelos PDX ofrecen múltiples ventajas frente a otros modelos preclínicos. Preservan las características histológicas y genéticas del tumor original, incluyendo elementos estromales y perfiles de expresión génica. Estudios han confirmado que estas propiedades se mantienen estables a través de varios pasajes.
Estos modelos son particularmente útiles para el cribado de fármacos y el desarrollo de biomarcadores. Han demostrado predecir con precisión la respuesta del paciente a quimioterapias y terapias dirigidas. Por ejemplo, un estudio con 32 pacientes de cáncer de páncreas mostró que los PDX tratados con gemcitabina tuvieron una correlación del 90% en sensibilidad al fármaco y del 97% en resistencia.
Además, permiten estudiar mecanismos de tumorigénesis, metástasis y resistencia a fármacos, así como las interacciones entre células cancerosas y estromales, fundamentales para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.
Aplicaciones de los Modelos PDX en la Investigación del Cáncer de Páncreas
Cribado de Fármacos y Desarrollo de Biomarcadores
Los PDX son esenciales en el descubrimiento de fármacos. Por ejemplo, se evaluó en ellos la eficacia del inhibidor de la proteína centromérica E (GSK923295) en carcinoma hepatocelular. En cáncer de páncreas, han permitido probar agentes como gemcitabina, oxaliplatino y lurbinectedina, correlacionando su respuesta con la de los pacientes.
También han identificado biomarcadores predictivos, como la enzima desoxicitidina quinasa (activadora de la gemcitabina) o el receptor HER2 en estudios con trastuzumab.
Estudio de la Biología Tumoral
Los PDX han esclarecido rutas moleculares como la quimioquina CXCL12 en la supresión de metástasis, o la vía de señalización Hedgehog en la entrega de fármacos. Además, han permitido explorar dianas terapéuticas en el microambiente tumoral, como macrófagos asociados a tumores.
Medicina Personalizada
Los PDX guían decisiones terapéuticas individualizadas. Por ejemplo, han testado terapias combinadas contra EGFR, HER2 y efectores de KRAS, fundamentando la co-inhibición de estas vías en ADP.
Limitaciones y Desafíos de los Modelos PDX en ADP
A pesar de sus ventajas, los PDX presentan limitaciones. La tasa de éxito es baja en muestras de biopsia o líquido ascítico, y su crecimiento lento retrasa su uso en pacientes avanzados. Además, en implantes subcutáneos, los componentes estromales humanos son reemplazados por elementos murinos, afectando la fidelidad del microambiente.
Tampoco son adecuados para evaluar agentes inmunomoduladores, al usarse ratones inmunodeficientes. Esto ha impulsado el desarrollo de PDX humanizados con sistema inmune humano.
Perspectivas Futuras de los Modelos PDX en ADP
La próxima generación de PDX incluirá ratones humanizados genéticamente modificados para estudiar inmunoterapias. Modelos como MiniPDX, actualmente en investigación, podrían agilizar su generación. Además, los PDX se emplean en ensayos coclínicos, tratándose con los mismos regímenes que los pacientes para identificar biomarcadores de respuesta.
Conclusión
Los modelos PDX son herramientas esenciales en la investigación del ADP, ofreciendo una representación más precisa de la biología tumoral humana. Su uso en cribado de fármacos, medicina personalizada y estudio de mecanismos moleculares posiciona a estos modelos como pilares para mejorar el pronóstico de los pacientes y desarrollar nuevas terapias.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000524