Fusión Syndecan 4-ROS1 como mecanismo de resistencia adquirida en adenocarcinoma de pulmón con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico
Introducción
El adenocarcinoma de pulmón (ADCP) impulsado por mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) representa un subgrupo importante del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Los inhibidores de la tirosina cinasa de EGFR (TKI), como gefitinib, han revolucionado el tratamiento para pacientes con mutaciones activadoras de EGFR, incluidas las deleciones del exón 19 y la mutación puntual L858R en el exón 21. Sin embargo, la resistencia adquirida a los EGFR-TKI sigue siendo un desafío clínico relevante. Mecanismos como la mutación T790M de EGFR, la amplificación de HER2 y la amplificación de MET están bien documentados, pero continúan surgiendo nuevas vías de resistencia. Este reporte de caso destaca la identificación de una reorganización genética Syndecan 4-ROS1 (SDC4-ROS1) como un potencial mecanismo de resistencia adquirida a EGFR-TKI en una paciente con ADCP con mutación de EGFR.
Presentación del caso clínico
Una mujer china de 37 años, no fumadora, presentó en diciembre de 2014 un ADCP en estadio IV con afectación del pulmón izquierdo, derrame pleural maligno y metástasis óseas múltiples (Figura 1A). El perfil molecular inicial de la biopsia tumoral reveló una deleción en el exón 19 de EGFR, lo que motivó el inicio de terapia de primera línea con gefitinib. La paciente alcanzó enfermedad estable (EE) con solo erupción cutánea grado 1 como efecto secundario. Sin embargo, tras dos meses, se observó progresión de la enfermedad, caracterizada por la aparición de una lesión intracraneal pequeña y metástasis extracraneales. El manejo posterior incluyó radioterapia holocraneal (30 Gy en diez fracciones) y cuatro ciclos de monoterapia con pemetrexed, seguidos de dos ciclos de pemetrexed combinado con cisplatino, logrando una respuesta parcial (RP). La terapia de mantenimiento con pemetrexed se continuó durante 14 ciclos, manteniendo estabilidad durante 23 meses hasta marzo de 2017, cuando se detectó progresión en la lesión pulmonar izquierda y el derrame pleural (Figura 1B).
La rebiopsia y el análisis mediante secuenciación de próxima generación (NGS) en la progresión identificaron una fusión SDC4-ROS1 (Figura 1C), sin evidencia de mecanismos de resistencia comunes como T790M o amplificación de MET. En abril de 2017, se inició crizotinib, un inhibidor de ROS1, logrando una RP con resolución del derrame pleural (Figura 1D). No obstante, en agosto de 2018, reapareció la progresión en el pulmón izquierdo, requiriendo ajustes terapéuticos adicionales.
Bases moleculares de la resistencia a EGFR-TKI
Las mutaciones de EGFR en CPNM se localizan principalmente en los exones 18–21, con deleciones del exón 19 y L858R representando el 90% de los casos. Los EGFR-TKI inhiben la actividad cinasa constitutiva en estos mutantes, pero la resistencia surge por alteraciones genéticas secundarias. La ausencia de T790M u otros mecanismos canónicos en este caso impulsó la exploración de vías alternativas.
Reorganizaciones de ROS1 en CPNM
El protooncogén ROS1, que codifica una tirosina cinasa receptora, se implicó inicialmente en oncogénesis a través de su homólogo viral en sarcomas aviares. Las reorganizaciones de ROS1 inducen dimerización y activación cinasa constitutiva, estimulando vías oncogénicas como PI3K/AKT/mTOR, STAT3, RAS/MAPK/ERK y SHP1/2. En CPNM, las fusiones ROS1 se identifican en 1–2% de los casos, principalmente en mujeres jóvenes no fumadoras. Desde el descubrimiento de la primera fusión ROS1 (CD74-ROS1) en 2007, se han reportado 52 reorganizaciones distintas. CD74 sigue siendo el partner más frecuente (42% de los casos), mientras que SDC4-ROS1 es raro.
Fusión SDC4-ROS1 como mecanismo de resistencia
La fusión SDC4-ROS1 detectada implica la yuxtaposición de la región promotora de SDC4 con el dominio cinasa de ROS1, causando sobreexpresión de ROS1 y señalización independiente de ligando. Esta reorganización estuvo ausente en la muestra tumoral basal, confirmando su adquisición durante la terapia con EGFR-TKI. La asociación temporal entre la resistencia a gefitinib y la emergencia de SDC4-ROS1 sugiere un rol directo en la evasión de la dependencia de EGFR.
Implicaciones terapéuticas de la inhibición de ROS1
Los tumores impulsados por ROS1 muestran sensibilidad a TKI como crizotinib, que inhibe ROS1, ALK y MET. En este caso, crizotinib indujo una RP que duró 16 meses, resaltando la relevancia clínica de dirigirse a ROS1 tras resistencia a EGFR-TKI. Sin embargo, la progresión posterior subraya la necesidad de estrategias combinadas o inhibidores de ROS1 de próxima generación.
Coexistencia de alteraciones conductoras en CPNM
Aunque las mutaciones conductoras concurrentes en CPNM son raras, reportes emergentes describen alteraciones coexistentes en EGFR, ROS1, ALK o KRAS. Por ejemplo, Zeng et al. documentaron una fusión GOPC-ROS1 tras resistencia a EGFR-TKI de primera y tercera generación, con terapia combinada crizotinib/osimertinib logrando respuesta. Zhu et al. reportaron un caso con EGFR L858R y CD74-ROS1 concurrentes, aunque sin evaluar respuesta a EGFR-TKI. Estos hallazgos sugieren que las reorganizaciones ROS1 pueden surgir bajo presión selectiva por inhibición de EGFR, requiriendo rebiopsia y perfil molecular amplio en la progresión.
Perspectivas mecanicistas y direcciones futuras
La fusión SDC4-ROS1 ejemplifica la plasticidad tumoral para evadir terapias dirigidas. Modelos preclínicos proponen que la inhibición de EGFR podría fomentar inestabilidad genómica o selección clonal de subpoblaciones preexistentes con reorganización ROS1. Alternativamente, la activación de ROS1 compensaría la señalización suprimida de EGFR a través de vías de supervivencia paralelas. Se necesitan estudios para dilucidar la interacción entre las vías de EGFR y ROS1, e identificar biomarcadores que predigan resistencia mediada por ROS1.
Conclusión
Este caso evidencia que las reorganizaciones SDC4-ROS1 representan un nuevo mecanismo de resistencia adquirida a EGFR-TKI en ADCP con mutación de EGFR. La eficacia de crizotinib resalta la importancia de la perfilación genómica integral tras progresión. Futuras investigaciones deberán explorar combinaciones terapéuticas óptimas, como la inhibición dual EGFR/ROS1, y determinar la prevalencia de fusiones ROS1 en cohortes más grandes de pacientes resistentes a EGFR-TKI.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000555