Funciones de los ácidos grasos de cadena corta en las enfermedades renales
El tracto intestinal humano alberga una comunidad microbiana diversa y compleja, que desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis intestinal y la salud general del huésped. Entre los metabolitos producidos por la microbiota intestinal, los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) han ganado atención significativa por sus potenciales beneficios para la salud. Los AGCC son ácidos grasos saturados de cadena recta con menos de seis átomos de carbono, como el acetato (dos carbonos), propionato (tres carbonos), butirato (cuatro carbonos) y ácido valproico (cinco carbonos). Estos AGCC se producen principalmente mediante la fermentación de fibras dietéticas por bacterias anaerobias en el íleon distal y el colon. Una vez producidos, los AGCC pueden absorberse al torrente sanguíneo, donde ejercen diversos efectos fisiológicos.
En el contexto de las enfermedades renales, se ha demostrado que los AGCC influyen en múltiples aspectos de la fisiología renal, como la inflamación, inmunidad, fibrosis, regulación de la presión arterial y metabolismo energético. Este artículo ofrece una visión integral de los roles de los AGCC en enfermedades renales, centrándose en sus mecanismos de acción y posibles implicaciones terapéuticas.
Introducción a los AGCC y las enfermedades renales
Las enfermedades renales suelen asociarse con hipertensión no controlada, inflamación crónica, estrés oxidativo, respuestas inmunitarias desequilibradas y disfunción metabólica, factores que contribuyen al deterioro progresivo de la función renal. Los AGCC, como metabolitos de la microbiota intestinal, se han implicado en la modulación de estos procesos patológicos. Los principales mecanismos a través de los cuales los AGCC ejercen sus efectos incluyen la activación de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) transmembrana, como Gpr41, Gpr43 y el receptor olfativo 78 (Olfr78), así como la inhibición de histona desacetilasas (HDAC).
Se ha demostrado que los AGCC poseen propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antidiabéticas y anticancerígenas. Sin embargo, sus roles en el eje intestino-riñón y sus posibles efectos terapéuticos en enfermedades renales aún no se comprenden completamente. Este artículo busca explorar el conocimiento actual sobre los AGCC en enfermedades renales, enfocándose en sus efectos sobre la inflamación, inmunidad, fibrosis, presión arterial y metabolismo.
Efectos de los AGCC en la inflamación en enfermedades renales
La inflamación es un impulsor clave tanto de la lesión renal aguda (LRA) como de la enfermedad renal crónica (ERC). Los AGCC han demostrado modular la inflamación en ambientes intestinales y extraintestinales, ejerciendo efectos protectores en diversas condiciones inflamatorias, como la enfermedad inflamatoria intestinal y el asma alérgica. En enfermedades renales, los AGCC han mejorado la disfunción renal en modelos de LRA y ERC mediante sus propiedades antiinflamatorias.
En modelos animales de LRA, como la lesión renal inducida por contraste o isquemia/reperfusión, la administración de AGCC mejoró significativamente la disfunción renal aguda. El mecanismo principal es la reducción de citocinas y quimiocinas inflamatorias, tanto locales como sistémicas, mediante la inhibición de la vía de señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB). El acetato, en particular, inhibe la actividad de HDAC en linfocitos T, influyendo en la señalización de NADPH oxidasa 2 (NOX2)/especies reactivas de oxígeno (ROS) inducida por el receptor tipo Toll 4 (TLR4), lo que genera efectos antiinflamatorios.
En la ERC, intervenciones dietéticas que aumentan la producción de AGCC, como la suplementación con fibra o xilooligosacáridos (XOS), mejoran las uniones estrechas del epitelio intestinal y reducen la inflamación. Estos efectos se correlacionan con mejoras clínicas en modelos animales y pacientes con enfermedad renal terminal (ERT). Por ejemplo, la suplementación con ácido propiónico en pacientes en hemodiálisis redujo parámetros proinflamatorios (proteína C reactiva, IL-2, IL-17, IL-6 e interferón gamma) y aumentó la citocina antiinflamatoria IL-10. Estos cambios se asociaron con reducción de ferritina y aumento de hemoglobina, lo que podría mejorar la supervivencia.
No obstante, los efectos de los AGCC en la inflamación no siempre son beneficiosos. Por ejemplo, el ácido valproico no bloqueó la acumulación de monocitos, macrófagos y neutrófilos en ratas tratadas con angiotensina II (Ang II). Además, dosis altas crónicas de AGCC en ratones indujeron la generación de células Th1 y Th17 en la unión ureteropélvica, causando inflamación renal e hidronefrosis. Esto sugiere que los efectos de los AGCC dependen del tipo, dosis y contexto de administración.
Efectos de los AGCC en la inmunidad en enfermedades renales
Los AGCC modulan la inmunidad innata y adaptativa. En enfermedades renales, influyen en la producción, diferenciación y función de células inmunitarias, afectando la respuesta del huésped a lesiones e infecciones.
Un mecanismo clave es la inducción de células T reguladoras (Treg). El butirato promueve su diferenciación mediante la inhibición de HDAC y la modulación del metabolismo bioenergético. Además, los AGCC pueden afectar indirectamente la diferenciación de linfocitos T mediante efectos inmunosupresores en células presentadoras de antígeno.
En la ERC, los AGCC mejoran la inmunidad innata intestinal al aumentar la expresión de defensina alfa 5 (Defa5), un péptido microbicida. Suplementaciones como XOS inhiben la expresión de Defa5, promoviendo un perfil microbiano favorable y resistencia a infecciones.
Sin embargo, los AGCC también pueden causar daño inmunomediado. La activación de sus receptores en células epiteliales e inmunitarias puede generar citocinas proinflamatorias, exacerbando la inflamación. Esto subraya la necesidad de más investigación sobre su regulación inmunológica.
Efectos de los AGCC en la fibrosis en enfermedades renales
La fibrosis renal, caracterizada por depósito excesivo de matriz extracelular, es común en la ERC. Los AGCC han mostrado efectos antifibróticos en modelos animales, principalmente mediante la modulación de procesos inmunoinflamatorios y la inhibición de vías como TGF-β1.
En modelos de ERC, el acetato y butirato atenúan la fibrosis glomerular y tubulointersticial, inhibiendo la señalización de TGF-β1 y la fosforilación de ERK. Además, reducen la proliferación de pericitos, células que contribuyen a la fibrosis. Suplementaciones con XOS también disminuyen macrófagos M2, asociados a fibrosis.
Sin embargo, en fibroblastos renales porcinos, el butirato aumentó la expresión de WT1, un factor de transcripción pro-fibrótico. Esto indica que los efectos de los AGCC dependen del tipo celular y contexto.
Efectos de los AGCC en la presión arterial en enfermedades renales
La hipertensión es una complicación común de la ERC. Los AGCC regulan la presión arterial mediante interacciones con GPCR en el riñón y vasculatura.
En pacientes en hemodiálisis, el propionato redujo la presión arterial sistólica en un 10%, efecto mediado por Olfr78 (vasoconstricción) y Gpr41 (efectos hipotensores). Sin embargo, en ratones deficientes en Gpr41, el propionato elevó la presión arterial, sugiriendo que este receptor contrarresta respuestas presoras. Además, microARNs alterados en hipertensión podrían modular receptores de AGCC.
Efectos de los AGCC en el metabolismo en enfermedades renales
La disfunción metabólica en la ERC se asocia con resistencia a insulina y riesgo cardiovascular. Los AGCC regulan el peso corporal, sensibilidad a insulina y homeostasis glucémica.
En pacientes en hemodiálisis, el ácido propiónico mejoró la homeostasis de glucosa, reduciendo insulina en ayunas y el índice HOMA. Estos efectos se vinculan con menor estrés oxidativo e inflamación. No obstante, se requiere más investigación para entender su impacto metabólico en enfermedades renales.
Conclusión
Los roles de los AGCC en enfermedades renales son complejos, con implicaciones terapéuticas en inflamación, inmunidad, fibrosis, presión arterial y metabolismo. Aunque evidencia preclínica sugiere efectos protectores, su relevancia en humanos aún no está clara. Se necesitan más estudios clínicos y experimentales para explorar su potencial terapéutico.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000228