Ferroptosis: una oportunidad terapéutica en la enfermedad inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que engloba la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), sigue siendo un trastorno complejo con una etiología y patogénesis no completamente dilucidadas. A pesar de los avances en el tratamiento, un subconjunto de pacientes continúa exhibiendo respuestas inadecuadas a las terapias actuales. Investigaciones recientes destacan la ferroptosis, una forma de muerte celular regulada dependiente de hierro impulsada por la peroxidación lipídica (LPO), como un mecanismo crítico en la patogénesis de la EII. Este artículo sintetiza los vínculos mecanísticos entre la ferroptosis y la EII, explora estrategias terapéuticas dirigidas a sus vías moleculares e identifica desafíos no resueltos en la traducción de estos hallazgos a aplicaciones clínicas.

Ferroptosis: mecanismos clave y relevancia en la EII

Características clave de la ferroptosis

La ferroptosis se distingue por características morfológicas, bioquímicas y genéticas que la diferencian de la apoptosis, necrosis y autofagia. Tres procesos interconectados son centrales:

Agotamiento del glutatión (GSH) e inactivación de GPX4: La glutatión peroxidasa 4 (GPX4) utiliza GSH para neutralizar hidroperóxidos lipídicos, evitando la LPO letal. La reducción de GSH o la inactivación de GPX4 alteran la homeostasis redox, desencadenando ferroptosis.
Desregulación del metabolismo del hierro: El exceso de hierro intracelular, particularmente en su forma lábil (Fe²⁺), cataliza la reacción de Fenton, generando radicales hidroxilo que exacerban el daño oxidativo. Proteínas de almacenamiento como la ferritina (compuesta por cadenas FTH y FTL) regulan la ferroptosis al secuestrar hierro libre.
Peroxidación lipídica: Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) en los fosfolípidos de membrana son sustratos primarios para la peroxidación. Enzimas como ACSL4, LPCAT3 y ALOX15 (especialmente ALOX15) median la esterificación y oxidación de PUFAs, amplificando la toxicidad lipídica.

Ferroptosis en la patogénesis de la EII

Pacientes con EII y modelos experimentales de colitis muestran alteraciones relacionadas con ferroptosis en tejidos colónicos:

Agotamiento de GSH y disfunción de GPX4: Niveles reducidos de GSH y actividad disminuida de GPX4 se observan en la EII. Por ejemplo, la curculigosida, un compuesto natural, alivia la colitis experimental al potenciar la actividad de GPX4. Nanoenzimas de selenio enriquecido con azul de Prusia restauran la función de GPX4 en modelos de CU, reduciendo la gravedad de la colitis.
Sobrecarga de hierro y modulación de la ferritina: El exceso de hierro luminal exacerba la inflamación intestinal. El quelante de hierro deferasirox mejora la colitis al aumentar la expresión de la cadena pesada de ferritina (FTH), reduciendo hierro libre y especies reactivas de oxígeno (ROS).
Peroxidación lipídica mediada por PUFAs: Una dieta alta en PUFAs empeora la colitis en ratones deficientes en GPX4 (GPX4⁺/⁻ᴵᴱᶜ), induciendo cambios granulomatosos similares a la EC. La inhibición de ACSL4 o ALOX15 atenúa la ferroptosis y la inflamación inducidas por PUFAs.

Regulación transcripcional de la ferroptosis en la EII

Nrf2: un regulador dual de la defensa antioxidante y la homeostasis del hierro

El factor nuclear erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) coordina respuestas al estrés oxidativo al activar elementos de respuesta antioxidante (ARE). Entre sus dianas se incluyen:

FTH/FTL: Modulan el almacenamiento de hierro.
HO-1: Degrada hemo para liberar hierro, requiriendo regulación estricta para evitar sobrecarga.
GPX4 y SLC7A11: Claves para la síntesis de GSH y la supresión de ferroptosis.
En colitis inducida por sulfato de dextrano (DSS), Nrf2 y HO-1 se sobreexpresan, efecto revertido por el inhibidor de ferroptosis ferrostatin-1 (Fer-1) o polisacáridos de Astragalus. La furina, una convertasa proproteica, potencia la expresión de GPX4 mediada por Nrf2, destacando su potencial terapéutico.

Interacción entre NF-κB y estrés del retículo endoplásmico (RE)

La forma fosforilada de NF-κBp65 suprime el estrés del RE al interactuar con eIF2α, un mediador clave de la respuesta a proteínas mal plegadas. Ratones sin NF-κBp65 en células epiteliales intestinales (CEI) exhiben marcadores elevados de ferroptosis (p. ej., ROS, Fe²⁺) y colitis severa, subrayando el papel de NF-κB en la supervivencia de las CEI.

STAT3: un nexo entre metabolismo del hierro e inflamación

La activación de STAT3 en la EII se correlaciona con susceptibilidad a ferroptosis. La deleción específica en mieloides de FTH1 exacerba la colitis a través del eje DMT1-hierro-STAT3, vinculando la desregulación de hierro con la inflamación mediada por STAT3. El propofol, un inhibidor de STAT3, potencia la ferroptosis en células de cáncer colorrectal, sugiriendo a STAT3 como diana dual para modular inflamación y muerte celular.

Nuevos reguladores y candidatos terapéuticos

SLC6A14 y ACSF2: dianas emergentes

SLC6A14: Sobreexpresado en CU, promueve ferroptosis al suprimir PAK6 vía C/EBPβ. La silenciación de PAK6 revierte sus efectos pro-ferroptóticos, implicando a este transportador en la patogénesis de la EII.
ACSF2: Esta acil-CoA sintetasa está sobreexpresada en la EII y facilita la ferroptosis mediante mecanismos no completamente definidos. Su inhibición representa una estrategia terapéutica prometedora.

Compuestos naturales y nanomateriales

Curculigosida: Potencia la actividad de GPX4 para inhibir la ferroptosis.
Liquiritina: Activa la peroxirredoxina-6 (Prdx6), aumentando ferritina y reduciendo hierro en CEI.
β-Cariofileno (BCP): Activa el receptor cannabinoide CB2R, suprimiendo la ferroptosis en macrófagos y atenuando la colitis.
Nanomateriales de selenio: Nanoenzimas de selenio de valencia cero enriquecidas con azul de Prusia restauran la función de GPX4 en modelos de CU.

Microbiota intestinal y metabolitos microbianos

Los metabolitos microbianos influyen en la progresión de la EII mediante la modulación de la ferroptosis:

Ácidos grasos de cadena corta (SCFAs): El butirato induce ferroptosis en células de cáncer colorrectal vía la vía CD44/SLC7A11. En la EII, su papel es contexto-dependiente, pudiendo exacerbar la muerte de CEI bajo condiciones inflamatorias.
PUFAs omega-3: Promueven la ferroptosis dependiente de GPX4 al elevar calcio mitocondrial, destacando interacciones dieta-microbiota en el manejo de la EII.

Desafíos y direcciones futuras

Incertidumbres mecanísticas: Los roles precisos de factores de transcripción (p. ej., Nrf2, STAT3) requieren mayor elucidación. Por ejemplo, el doble papel de Nrf2 en defensa antioxidante y liberación de hierro demanda estudios específicos por tipo celular.
Sinergia terapéutica: La combinación de terapias existentes (p. ej., biológicos, inmunosupresores) con moduladores de ferroptosis está inexplorada. Enfoques personalizados basados en biomarcadores (p. ej., GPX4, ACSL4) podrían optimizar la eficacia.
Interacciones con el microbioma: Los vínculos entre metabolitos microbianos (p. ej., butirato) y ferroptosis en la EII son poco entendidos. Se necesitan estudios longitudinales que correlacionen composición microbiana con marcadores de ferroptosis.
Riesgos de la quelación de hierro: Aunque deferasirox mejora la colitis, la depleción sistémica de hierro conlleva riesgo de anemia. Sistemas de liberación dirigida a tejidos inflamados podrían optimizar la seguridad.

Conclusión

La ferroptosis emerge como un mecanismo pivotal en la EII, impulsada por desequilibrio redox, sobrecarga de hierro y peroxidación lipídica. Reguladores transcripcionales (Nrf2, NF-κB, STAT3), metabolitos microbianos y candidatos terapéuticos novedosos (p. ej., nanoenzimas de selenio, compuestos naturales) ofrecen vías prometedoras para la intervención. Sin embargo, desafíos como ambigüedades mecanísticas y sinergias terapéuticas no exploradas resaltan la necesidad de investigación multidisciplinaria. Abordar estas brechas permitirá desarrollar terapias dirigidas contra la ferroptosis, revolucionando potencialmente el manejo de la EII.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002998