Estrés del retículo endoplásmico y destrucción de las células β pancreáticas en la diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1 (DT1) es un trastorno autoinmune caracterizado por la destrucción progresiva de las células β pancreáticas productoras de insulina, lo que conduce a deficiencia de insulina e hiperglucemia. Aunque la predisposición genética influye en el desarrollo de la DT1, factores ambientales como infecciones virales, estrés oxidativo, exposición a químicos e inflamación crónica contribuyen significativamente al inicio de la enfermedad. Investigaciones recientes destacan al estrés del retículo endoplásmico (RE) como un mediador crítico de la disfunción y muerte de las células β en la DT1. Este artículo examina los mecanismos por los cuales el estrés del RE impulsa la destrucción de las células β, la interacción entre el estrés del RE y los procesos autoinmunes, y las estrategias terapéuticas dirigidas a las vías del RE.

Estrés del retículo endoplásmico y la respuesta a proteínas desplegadas

Las células β pancreáticas poseen una red de RE altamente desarrollada para manejar la demanda sustancial de síntesis, plegamiento y secreción de insulina. En condiciones fisiológicas, el RE mantiene el control de calidad de las proteínas mediante la respuesta a proteínas desplegadas (UPR, por sus siglas en inglés), una cascada de señalización conservada que se activa durante el estrés del RE. La UPR está mediada por tres sensores transmembrana del RE: la proteína quinasa similar a la quinasa del RE (PERK), la enzima 1α que requiere inositol (IRE1α) y el factor de transcripción activador 6 (ATF6).

1. Vía de PERK:
   Durante el estrés del RE, PERK fosforila el factor de iniciación de la traducción eucariota 2α (eIF2α), inhibiendo transitoriamente la síntesis global de proteínas para reducir la carga del RE. Simultáneamente, se produce la traducción selectiva del factor de transcripción activador 4 (ATF4), que promueve genes involucrados en el metabolismo de aminoácidos y respuestas antioxidantes. Sin embargo, la activación prolongada de PERK induce la proteína homóloga de C/EBP (CHOP), un factor de transcripción proapoptótico.

2. Vía de IRE1α:
   IRE1α exhibe actividad dual de quinasa y endorribonucleasa. Empalma el ARNm del factor de unión a la caja X (XBP1) para producir XBP1 empalmado (sXBP1), un factor de transcripción que mejora la capacidad de plegamiento del RE y la degradación de proteínas mal plegadas. Bajo estrés severo, IRE1α recluta la quinasa 1 reguladora de señales de apoptosis (ASK1) y el factor 2 asociado a receptores de TNF (TRAF2), activando la quinasa c-Jun N-terminal (JNK) y la caspasa-12, que impulsan la apoptosis.

3. Vía de ATF6:
   El estrés del RE desencadena la translocación de ATF6 al aparato de Golgi, donde es escindido para liberar su forma activa (ATF6N). ATF6N regula al alza chaperonas como la proteína 78 regulada por glucosa (GRP78) y genes involucrados en la degradación asociada al RE (ERAD). No obstante, la activación crónica de ATF6 también promueve CHOP y el factor nuclear kappa-B (NF-κB), vinculando el estrés del RE con la inflamación y la muerte celular.

Bajo estrés leve del RE, la UPR restaura la homeostasis al reducir la carga proteica, mejorar la capacidad de plegamiento y degradar proteínas mal plegadas. Sin embargo, el estrés del RE no resuelto desplaza la UPR de señales adaptativas a proapoptóticas, culminando en la pérdida de células β.

Evidencia experimental del estrés del RE en la diabetes tipo 1

Modelos celulares

Estudios en líneas celulares de células β (p. ej., INS-1E, Min6) demuestran que citocinas clave en la patogénesis de la DT1, como la interleucina-1β (IL-1β) y el interferón-γ (IFN-γ), inducen marcadores de estrés del RE, incluyendo translocación de GRP78 a la membrana y activación de la vía PERK-eIF2α-CHOP. Por ejemplo, el silenciamiento de CHOP mediante ARN de interferencia en células β tratadas con alta glucosa reduce significativamente la apoptosis, subrayando el papel de CHOP en la muerte celular inducida por estrés. De manera similar, la eliminación de ATF6α en células INS-1 activa las vías de JNK y p38 MAPK, exacerbando la apoptosis, mientras que la inhibición farmacológica de estas quinasas rescata la viabilidad celular.

Modelos animales

Modelos genéticos resaltan la importancia de componentes de la UPR en la supervivencia de las células β:

• Ratones knockout para PERK desarrollan diabetes neonatal debido a fallo de las células β, caracterizado por hipoinsulinemia, hiperglucemia y dilatación del RE.
• Ratones mutantes Ser51Ala en eIF2α presentan defectos graves en las células β, causando muerte perinatal por hipoglucemia.
• Ratones deficientes en IRE1α muestran hiperglucemia, hipoinsulinemia y anomalías en el páncreas exocrino.

En ratones no obesos diabéticos (NOD), modelo de DT1, los islotes exhiben marcadores de estrés del RE elevados (p. ej., GRP78, CHOP), anomalías estructurales del RE y activación de NF-κB. Estos hallazgos coinciden con estudios en humanos que muestran estrés del RE en tejidos pancreáticos de pacientes con DT1.

Estudios en humanos

Mutaciones en genes relacionados con el RE se asocian a diabetes:

• Mutaciones en PERK causan el síndrome de Wolcott-Rallison, caracterizado por diabetes neonatal y disfunción del RE.
• Mutaciones en WFS1, asociadas al síndrome de Wolfram, deterioran la mitigación del estrés del RE, llevando a apoptosis de células β.
• Una mutación novedosa en el gen de la insulina (INS L35Q) interrumpe la formación de puentes disulfuro, induciendo mal plegamiento de proinsulina y estrés del RE en diabetes neonatal.

Estos hallazgos genéticos confirman que la homeostasis del RE es crítica para la supervivencia y función de las células β.

Mecanismos que vinculan el estrés del RE con la patogénesis de la DT1

Estrés del RE e inflamación

El estrés crónico del RE amplifica las respuestas inflamatorias a través de las vías de la UPR:

• IRE1α-TRAF2-ASK1 y PERK-CHOP activan JNK y NF-κB, aumentando citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α, IFN-γ).
• Las citocinas inflamatorias inducen recíprocamente estrés del RE mediante especies reactivas de oxígeno (ROS) y óxido nítrico (NO), que alteran la homeostasis del calcio y la función de las chaperonas.

Este círculo vicioso crea un entorno proapoptótico, exacerbando la pérdida de células β.

Estrés del RE y autoinmunidad

El estrés del RE podría desencadenar autoinmunidad mediante modificaciones postraduccionales (PTM) de proteínas de las células β. Proteínas mal plegadas como insulina, GRP78 y la descarboxilasa del ácido glutámico 65 (GAD65) pueden actuar como neoantígenos. Por ejemplo, epítopos de insulina oxidada con puentes disulfuro son reconocidos por linfocitos T CD4+ en pacientes con DT1, sugiriendo que las PTM inducidas por estrés del RE contribuyen a la activación autoinmune.

Estrategias terapéuticas dirigidas al estrés del RE en la DT1

Chaperonas químicas

• Ácido 4-fenilbutírico (PBA) y ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA) estabilizan el plegamiento de proteínas, reducen la expresión de CHOP y mejoran la función de las células β en modelos diabéticos. Ensayos clínicos evalúan estos agentes en trastornos metabólicos (ClinicalTrials.gov: NCT03462940, NCT02218619).

Moduladores de la homeostasis del calcio

• Dantroleno, un bloqueador del receptor de rianodina, previene el agotamiento de calcio en el RE y la apoptosis en modelos del síndrome de Wolfram.

Modulación de las vías de la UPR

• Inhibidores de la quinasa de IRE1α (p. ej., KIRA6) atenúan la señalización proapoptótica mientras preservan la función de las células β y la secreción de insulina en ratones Akita diabéticos.
• Inhibidores de PERK (p. ej., GSK2606414) en dosis bajas mejoran la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) al regular al alza GRP78 y modular el flujo de calcio.

Compuestos naturales

• Curcumina y resveratrol mitigan el estrés del RE mediante efectos antioxidantes y antiinflamatorios, mostrando potencial en estudios preclínicos.

Terapia génica

• La sobreexpresión de chaperonas como GRP78 o XBP1 mejora la capacidad de plegamiento del RE, protegiendo a las células β de la apoptosis inducida por estrés.

Direcciones futuras

Preguntas clave sin resolver incluyen:

1. ¿Cómo transiciona la UPR de señales adaptativas a apoptóticas en la DT1?
2. ¿Pueden los biomarcadores de estrés del RE predecir el inicio o progresión de la DT1?
3. ¿Cuáles son las ventanas terapéuticas seguras para dirigirse a componentes de la UPR?

Abordar estas cuestiones avanzará el desarrollo de terapias dirigidas al RE, potencialmente deteniendo la destrucción de células β y revirtiendo respuestas autoinmunes en la DT1.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000583