Estrategias actuales y futuras de combinación de fármacos basadas en inhibidores de PD-1/PD-L1 en el cáncer de pulmón no microcítico
El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de morbimortalidad relacionada con el cáncer a nivel mundial. En los últimos años, los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), especialmente aquellos dirigidos a las vías de PD-1 y PD-L1, han revolucionado el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Aunque la monoterapia con inhibidores de PD-1/PD-L1 inicialmente transformó el enfoque terapéutico, sus beneficios a nivel poblacional son limitados y se asocian con hiperprogresión en algunos pacientes. Para amplificar la eficacia y extender los beneficios a más pacientes, las estrategias de combinación con estos inhibidores se han convertido en un eje central de investigación. Este artículo revisa exhaustivamente las estrategias actuales y futuras de combinación basadas en inhibidores de PD-1/PD-L1 en CPNM.
Introducción
Los inhibidores de PD-1/PD-L1 marcaron un hito en el tratamiento del cáncer de pulmón. Inicialmente usados en segunda línea, ahora son terapias de primera línea para CPNM avanzado o localmente avanzado irresecable. Además, la inmunoterapia se está explorando en etapas neoadyuvantes y adyuvantes para CPNM temprano. Sin embargo, la población que responde a la monoterapia con ICI es limitada. Para superar esto, se han desarrollado estrategias combinadas con quimioterapia, antiangiogénicos, inhibidores de CTLA-4, radioterapia y fármacos dirigidos, especialmente en pacientes sin mutaciones conductoras.
Estado actual de las estrategias combinadas con inmunoterapia en CPNM
Combinaciones en CPNM avanzado
ICI con quimioterapia
La quimioterapia basada en platino fue el estándar antes de los ICI. Estudios como KEYNOTE-021 y KEYNOTE-189 demostraron que pembrolizumab combinado con quimioterapia mejora la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) en CPNM no escamoso, independientemente de la expresión de PD-L1. Similarmente, IMpower130 mostró beneficios con atezolizumab. En CPNM escamoso, KEYNOTE-407 reportó una SG de 29,7% a 3 años con pembrolizumab más quimioterapia. Inhibidores chinos como camrelizumab también han mostrado eficacia en combinación.
ICI con antiangiogénicos y quimioterapia
IMpower150 evaluó atezolizumab, bevacizumab y quimioterapia (ABCP), logrando una SG de 19,2 meses frente a 14,7 meses con quimioterapia sola. Combinaciones con lenvatinib o anlotinib también han mostrado tasas de respuesta objetiva (TRO) prometedoras (69,2% y 72,7%, respectivamente).
Doble bloqueo de puntos de control
CheckMate 227 demostró que nivolumab más ipilimumab mejora la SLP y SG en pacientes con alta carga mutacional y PD-L1 ≥1%. CheckMate 9LA añadió quimioterapia a esta combinación, logrando una SG de 15,6 meses. Sin embargo, MYSTIC no mostró beneficios con durvalumab más tremelimumab.
ICI con terapias dirigidas
Combinar ICI con inhibidores de EGFR o ALK ha mostrado toxicidad significativa (p. ej., neumonitis en TATTON). Por ello, estas combinaciones no se recomiendan actualmente en pacientes con mutaciones conductoras.
Estrategias en CPNM localmente avanzado irresecable
El estudio PACIFIC estableció durvalumab como terapia de consolidación post-quimiorradioterapia, con una SG de 47,5 meses. KEYNOTE 799 evaluó pembrolizumab concurrente con quimiorradioterapia, mostrando una TRO del 69,6% y baja incidencia de neumonitis grave (8%).
Estrategias en CPNM temprano
En neoadyuvancia, CheckMate 159 y NEOSTAR lograron respuestas patológicas mayores (RPM) del 45% y 43%, respectivamente, con nivolumab solo o combinado. NADIM reportó una RPM del 83% y supervivencia libre de progresión a 24 meses del 77,1% con quimioterapia más nivolumab.
Futuro de las estrategias combinadas
ICI con nuevos blancos inmunitarios
Inhibidores de TIGIT como tiragolumab (estudio CITYSCAPE) han mostrado TRO del 31,3% combinados con atezolizumab. Anticuerpos biespecíficos como M7824 (anti-PD-L1/TGF-β) presentan una SG de 17,1 meses en segunda línea.
Inmunoterapia precisa basada en fenotipos inmunitarios
Según el microambiente tumoral, se proponen estrategias diferenciadas:
- Tumores «desérticos»: Combinar ICI con quimioterapia, radioterapia o vacunas.
- Tumores «excluidos»: ICI con antiangiogénicos o inhibidores de TGF-β.
- Tumores «inflamados»: ICI con agonistas de receptores coestimuladores (p. ej., OX40).
Conclusión
Las combinaciones con ICI han transformado el tratamiento del CPNM en todas sus etapas. Quimioterapia, antiangiogénicos y doble bloqueo inmunitario son estándares en CPNM avanzado. En enfermedad localmente avanzada, la consolidación con durvalumab post-quimiorradioterapia es un nuevo paradigma. En estadios tempranos, la inmunoterapia neoadyuvante muestra resultados alentadores. Estrategias emergentes, como blancos inmunitarios novedosos y terapias personalizadas según fenotipos, prometen optimizar los resultados. La investigación continua de estas combinaciones será clave para mejorar el pronóstico del cáncer de pulmón.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001560