Establecimiento de un modelo animal para investigar la depresión con enfermedad arterial coronaria
La enfermedad arterial coronaria (EAC) y la depresión son dos afecciones prevalentes que suelen coexistir en pacientes a nivel mundial. Esta comorbilidad se asocia con una mayor incidencia, tasas de mortalidad elevadas y pronósticos desfavorables. Estudios previos han establecido una relación bidireccional entre la EAC y la depresión: la depresión incrementa el riesgo a largo plazo de desarrollar EAC, y la EAC puede exacerbar los síntomas depresivos. Para comprender mejor esta interacción y facilitar investigaciones futuras, es crucial desarrollar un modelo animal confiable que replique las manifestaciones clínicas de la depresión con EAC. Este estudio exploró si el estrés crónico impredecible leve (ECIL) combinado con una dieta alta en grasas (DAG) puede establecer un modelo representativo y reproducible de depresión con EAC en ratas.
Antecedentes y fundamentos
La depresión y la EAC representan importantes problemas de salud pública global. La evidencia indica que la depresión es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de EAC, mientras que pacientes con EAC tienen mayor predisposición a experimentar síntomas depresivos. Esta relación bidireccional complica el manejo y tratamiento de ambas condiciones. Los modelos animales son esenciales para estudiar los mecanismos subyacentes y desarrollar intervenciones terapéuticas. El ECIL es un método ampliamente utilizado para inducir comportamientos similares a la depresión en animales, mientras que la DAG se emplea comúnmente para inducir aterosclerosis y EAC. Estudios previos en monos cynomolgus demostraron que el aislamiento en jaulas individuales y una dieta aterogénica pueden establecer un modelo de depresión combinada con EAC. Además, el ECIL con DAG en ratas ha replicado aspectos de la depresión vascular en humanos. Sin embargo, aún no está claro si esta combinación puede generar un modelo integral de depresión con EAC en ratas. Este estudio buscó resolver esta incógnita.
Métodos
Grupos animales y tratamiento
Tras una semana de adaptación, ratas Wistar se asignaron aleatoriamente a tres grupos: ECIL con dieta normal (ECIL, n = 8), ECIL combinado con DAG (ECIL + DAG, n = 8), y control normal (CN, n = 8). Las ratas del grupo ECIL fueron alojadas individualmente y expuestas a estresores variados durante 21 días, incluyendo inclinación de jaulas (24 h), ropa de cama húmeda (24 h), natación en agua fría (5°C, 3 min) o caliente (45°C, 5 min), ayuno, privación de agua, vibraciones, presión en la cola y alteración del ciclo luz/oscuridad. Los estresores se aplicaron sin repetición consecutiva para evitar anticipación. El grupo ECIL + DAG recibió los mismos estresores junto con una DAG compuesta por 3% colesterol, 0,5% colato de sodio, 0,2% propiltiouracilo, 5% azúcar, 10% manteca y 81,3% dieta normal. Previo a la DAG, se inyectó vitamina D3 intraperitoneal (600.000 UI/kg). Todos los grupos fueron evaluados durante 8 semanas.
Pruebas conductuales
Al finalizar la modelización, se realizaron la prueba de campo abierto (medición de distancia recorrida) y la prueba de natación forzada (tiempo de inmovilidad) para evaluar conductas depresivas.
Análisis patológicos y bioquímicos
Se realizaron cortes histológicos de corazón, vasos cardíacos y cerebrales con tinción Oil Red O y hematoxilina-eosina (HE) para evaluar aterosclerosis y daño miocárdico. Se midieron niveles séricos de triglicéridos (TG) y colesterol total (CT). La expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en tejido cerebral se analizó mediante Western blot.
Análisis estadístico
Los datos se expresaron como media ± desviación estándar. Se utilizó ANOVA unidireccional con SPSS 17.0, considerando significativo un valor de P <0,05.
Resultados
Pruebas conductuales
Los grupos ECIL y ECIL + DAG mostraron menor distancia recorrida en campo abierto (ECIL: 1603,2 ± 361,0 cm vs. CN: 821,3 ± 303,2 cm, P <0,01; ECIL + DAG: 806,6 ± 347,0 cm vs. CN, P <0,01) y mayor tiempo de inmovilidad en natación forzada (ECIL: 9,7 ± 7,9 s vs. CN: 23,9 ± 10,47 s, P <0,01; ECIL + DAG: 24,4 ± 11,1 s vs. CN, P <0,01), confirmando la inducción de conductas depresivas.
Expresión de BDNF
Ambos grupos experimentales presentaron disminución marcada de BDNF en hipocampo versus CN (ECIL: 0,9 ± 0,1 vs. CN: 0,8 ± 0,1, P <0,01; ECIL + DAG: 0,7 ± 0,1 vs. CN, P <0,01).
Cambios patológicos
El grupo ECIL + DAG mostró engrosamiento difuso de la íntima y depósitos grasos focales en vasos cardíacos/cerebrales (aterosclerosis), además de hinchazón celular, ruptura, necrosis e infiltración inflamatoria en tejido miocárdico. Los grupos CN y ECIL no presentaron anomalías significativas.
Niveles lipídicos séricos
El grupo ECIL + DAG exhibió elevación de CT (1,6 ± 0,3 mmol/L vs. CN: 1,1 ± 0,2 mmol/L, P <0,01) y TG (1,1 ± 0,2 mmol/L vs. CN: 0,4 ± 0,1 mmol/L, P <0,01), confirmando hiperlipidemia.
Discusión
Este estudio demuestra que el ECIL combinado con DAG establece un modelo integral de depresión con EAC en ratas. Los hallazgos conductuales, bioquímicos y patológicos replican aspectos clave de la comorbilidad clínica. La reducción de BDNF refuerza el componente depresivo, mientras los hallazgos vasculares y lipídicos reflejan la progresión de EAC. Este modelo supera enfoques previos al combinar factores de estrés psicológico y metabólico, ofreciendo una herramienta valiosa para estudios mecanísticos y desarrollo terapéutico. No obstante, se requieren validaciones adicionales para confirmar su aplicabilidad en diferentes contextos experimentales.
Conclusión
El ECIL combinado con DAG en ratas constituye un modelo animal representativo y confiable de depresión con EAC. Este modelo proporciona una plataforma ideal para investigar los mecanismos subyacentes a esta comorbilidad y evaluar intervenciones terapéuticas potenciales.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000561