Establecimiento de Modelos Endometriósicos: Pasado y Futuro
La endometriosis es una enfermedad crónica y debilitante que afecta aproximadamente al 6-10% de las mujeres en edad reproductiva. Se caracteriza por la presencia de células epiteliales y estromales endometrioides fuera del útero, principalmente en la cavidad pélvica, y se clasifica en tres categorías: peritoneal, ovárica y endometriosis infiltrante profunda (EIP). Las pacientes suelen presentar síntomas como dolor pélvico, dismenorrea, dispareunia profunda, quistes ováricos e infertilidad, además de un mayor riesgo de desarrollar cáncer epitelial de ovario. A pesar de décadas de investigación, su etiología sigue sin esclarecerse, y los tratamientos actuales se limitan a manejo del dolor, terapias hormonales y cirugía.
La exploración de la fisiopatología y el desarrollo de terapias innovadoras dependen críticamente de modelos endometriósicos confiables. En la última década, se han desarrollado diversos modelos, incluyendo animales, líneas celulares y, recientemente, organoides endometriales, los cuales han sido fundamentales para avanzar en la comprensión de la enfermedad.
Modelos Celulares In Vitro
Las líneas celulares derivadas de lesiones endometriósicas han permitido estudiar mecanismos moleculares y celulares de la enfermedad, como inflamación, respuesta inmune y expresión génica.
Células Primarias Endometriósicas
Las células primarias de lesiones endometriósicas han evidenciado propiedades invasivas. Gaetje et al. reportaron que las células epiteliales negativas para E-cadherina (citokeratina+/E-cadherina-) son invasivas y clave en el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, su vida limitada impulsó el desarrollo de líneas inmortalizadas.
Línea Epitelial 145T
La línea EEC145T, derivada de biopsias peritoneales y transformada con el antígeno T del virus SV40, es invasiva y expresa receptores de estrógeno (RE) y progesterona (RP). Pierde su invasividad tras 25 pasajes, pero ha sido útil para estudiar la adhesión mediada por CA125.
Líneas EEC10Z, EEC11Z, EEC12Z y EEC49Z
Establecidas por Zeitvogel et al., estas líneas presentan características epiteliales y estromales. La EEC12Z, ampliamente utilizada, ha permitido explorar el papel de N-cadherina en la invasión y perfiles de expresión génica.
EMosis-CC/TERT1 y EMosis-CC/TERT2
Desarrolladas por Bono et al. a partir de endometriomas ováricos, estas líneas inmortalizadas con ciclinaD1, cdk4 y hTERT han sido clave para estudiar carcinogénesis y mecanismos de dienogest.
EEC16 y EEC16-TERT
Brueggmann et al. establecieron la línea EEC16, con marcadores mesenquimales, útil en estudios transcriptómicos. Su versión inmortalizada con hTERT (EEC16-TERT) ha analizado el cáncer de ovario asociado a endometriosis y la activación de Src.
Línea Estromal St-T1b
Samalecos et al. desarrollaron St-T1b, una línea estromal endometrial inmortalizada con hTERT, utilizada para estudiar decidualización y microRNAs.
Progenitores Epiteliales y Células Madre Mesenquimales
Se propone que células progenitoras y madre mesenquimales (MSC) endometriales, liberadas durante la menstruación retrógrada, contribuyen a la formación de implantes. Las MSC ectópicas muestran mayor angiogénesis y migración, siendo útiles para explorar terapias no hormonales como sorafenib.
Organoides Endometriales
Los organoides endometriales (OE), estructuras 3D derivadas de células madre epiteliales, replican la arquitectura y fisiología endometrial. Desarrollados por Turco et al. y Boretto et al., permiten estudios a largo plazo de respuesta hormonal, perfiles génicos y cribado de fármacos.
Modelos In Vivo
Los modelos animales son esenciales para estudiar etiología, fisiopatología y tratamientos, evaluando fertilidad y dolor.
Primates no Humanos
Babuinos y macacos, que desarrollan endometriosis espontánea, son modelos valiosos por su similitud anatómica y fisiológica. Modelos inducidos con ef luente menstrual autólogo han permitido probar terapias.
Modelos en Roedores
Ratas y ratones, por su bajo costo y manipulación genética, son ampliamente usados. El modelo autólogo de ratas, con implante de tejido uterino en peritoneo, ha estudiado dolor pélvico y terapias como cisplatino. Modelos de ratón, incluyendo xenoinjertos, han explorado el sistema inmune y terapias moduladoras.
Conclusiones y Perspectivas
La endometriosis es una enfermedad compleja que impacta severamente la calidad de vida. Los modelos tradicionales (líneas celulares y animales) han sido cruciales, pero presentan limitaciones como inestabilidad genética y diferencias fisiológicas.
Los organoides endometriales representan un avance significativo, manteniendo características genéticas y fenotípicas del tejido original, ideales para estudios mecanísticos y cribado de fármacos. Su integración con modelos tradicionales podría ofrecer una comprensión más integral.
Futuras investigaciones deben enfocarse en elucidar la patogénesis, identificar subtipos y desarrollar diagnósticos no invasivos y terapias no hormonales. Un biobanco de organoides endometriósicos facilitaría estudios mecanicistas y terapias personalizadas.
En conclusión, los modelos endometriósicos han sido pilares en la investigación de esta enfermedad. La combinación de enfoques tradicionales y emergentes, como organoides, ofrece esperanza para mejorar el diagnóstico y manejo de esta condición debilitante.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000885