Ensayo de Pirfenidona en Pacientes Adultos Hospitalizados con Enfermedad Grave por Coronavirus 2019
El brote de la Enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19) en 2019 desencadenó una pandemia global, causando una morbilidad y mortalidad significativas. Similar al brote del Síndrome Respiratorio Agudo Grave por Coronavirus (SARS-CoV) en 2003, el SARS-CoV-2, responsable de la COVID-19, puede inducir daño pulmonar agudo y tormentas de citocinas caracterizadas por niveles elevados de interleucina (IL)-8, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Estudios en supervivientes de la epidemia de SARS de 2003 mostraron que muchos pacientes desarrollaron diversos grados de fibrosis pulmonar intersticial. De manera similar, los pacientes con COVID-19 grave a menudo presentan daño alveolar difuso y fibrosis intersticial alveolar. Dadas estas similitudes, existe un creciente interés en explorar estrategias terapéuticas que mitiguen la fibrosis pulmonar y la inflamación en estos pacientes.
La pirfenidona, un fármaco desarrollado por Beijing Contini Pharmaceutical Co., Ltd., ha demostrado inhibir la actividad fibroblástica, reducir la deposición de colágeno en la matriz, prevenir la activación del inflamasoma y limitar las respuestas al estrés oxidativo. Estas propiedades respaldan su potencial terapéutico en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Considerando la presencia de fibrosis intersticial alveolar en pacientes con COVID-19 grave y los efectos antiinflamatorios y antifibróticos de la pirfenidona, se hipotetizó que este medicamento podría tener un papel beneficioso en el tratamiento, reduciendo complicaciones asociadas a la infección por SARS-CoV-2. Para probar esta hipótesis, se realizó un ensayo clínico que evaluó los efectos terapéuticos de la pirfenidona en pacientes graves con COVID-19.
Diseño y Metodología del Estudio
El ensayo, registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04282902) y en el Registro Chino de Ensayos Clínicos (ChiCTR2000030333), se realizó del 31 de enero al 3 de marzo de 2020 en el Hospital Tongji (sedes principales: Caidian y Guanggu) y en el Hospital Central de Jingzhou, en Hubei, China. El estudio fue aprobado por los comités de ética de ambos hospitales. Los participantes elegibles incluyeron pacientes adultos con COVID-19 confirmada, hombres y mujeres no embarazadas, con saturación de oxígeno (SaO2) ≤94% y relación presión parcial de oxígeno (PaO2)/fracción inspirada de oxígeno (FiO2) ≤300 mmHg. Los criterios de exclusión fueron: rechazo a participar, hipersensibilidad a la pirfenidona, enfermedad hepática (p. ej., niveles de alanina aminotransferasa >5 veces el límite superior o aspartato aminotransferasa >5 veces el límite superior), contraindicaciones para el fármaco y enfermedad pulmonar intersticial (EPI) preexistente.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en proporción 1:1 para recibir pirfenidona más terapia estándar o solo terapia estándar. La pirfenidona se administró en dosis de 200 mg tres veces al día durante los primeros dos días, seguido de 400 mg tres veces al día. En pacientes con disfagia, el fármaco se administró mediante sonda nasogástrica.
Criterios de Valoración Principales y Secundarios
El criterio principal fue el cambio absoluto en la puntuación total del cuestionario King’s Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) a la cuarta semana. Un cambio de 4 a 8 puntos en el K-BILD se considera clínicamente relevante. Los criterios secundarios incluyeron cambios en los valores de tomografía computarizada (TC), donde la puntuación total (rango: 0–25) reflejaba el grado de afectación pulmonar. También se evaluaron parámetros de laboratorio (niveles de citocinas, biomarcadores bioquímicos), proporción de pacientes con mejoría clínica y seguridad (eventos adversos, discontinuación prematura). Los eventos adversos se clasificaron según los criterios CTCAE v4.0.
Características Basales de los Pacientes
Se reclutaron 146 pacientes (124 del Hospital Tongji y 22 del Hospital Central de Jingzhou), asignados aleatoriamente a pirfenidona (n=73) o terapia estándar (n=73). La mediana de edad fue 62.0 años (rango intercuartílico [RIC]: 53.5–68.5), y el 64.38% eran hombres. El intervalo mediano entre el inicio de síntomas y la aleatorización fue de 40 días (RIC: 25–50 días). No hubo diferencias significativas en características demográficas, parámetros de laboratorio, puntuaciones K-BILD o TC al inicio.
Resultados de Eficacia
Tras 4 semanas, no hubo diferencias significativas en las puntuaciones K-BILD entre los grupos (75.93 ± 10.07 vs. 76.33 ± 9.15; p=0.911), aunque se observó una tendencia a mayor mejoría en el grupo de pirfenidona (ΔK-BILD: 26.53 ± 11.12 vs. 22.73 ± 8.00; diferencia: 3.80 [IC95%: -4.87–12.47]). Tampoco hubo diferencias significativas en las puntuaciones de TC (p=0.745), pero se observaron cambios en consolidación (0.30 ± 0.65 vs. 1.07 ± 1.17; p=0.007), opacidad en vidrio esmerilado (GGO; -12.27 ± 5.72 vs. -11.57 ± 4.07; diferencia: -0.70 [IC95%: -2.97–1.57]) y reticulación (-0.90 ± 5.26 vs. -0.30 ± 6.98; diferencia: -0.60 [IC95%: -3.40–2.20]), reflejando mejoría en inflamación pulmonar.
Biomarcadores Inflamatorios y de Coagulopatía
Los niveles de citocinas inflamatorias y biomarcadores de coagulopatía disminuyeron significativamente en el grupo de pirfenidona versus el control: IL-2R (-299.00 [IC95%: -430.50–-105.00]; p=0.010), TNF-α (-3.50 [IC95%: -5.00–-0.10]; p=0.049) y Dímero-D (-4.57 [IC95%: -8.98–-0.16]; p=0.021).
Resultados Clínicos y Seguridad
La duración de la hospitalización y estancia en UCI se redujo en 2 días en el grupo de pirfenidona (11.21 ± 10.06 vs. 13.21 ± 16.63 días; -2 días [IC95%: -9.27–5.27]; 19.00 [RIC: 15.00–22.00] vs. 22.00 [RIC: 16.50–25.50]; -2 días [IC95%: -3.50–8.50]). No hubo diferencias significativas en tiempo de mejoría clínica, duración de oxigenoterapia o mortalidad (todos los pacientes en el grupo de pirfenidona sobrevivieron vs. dos muertes en el control).
Los eventos adversos fueron similares entre grupos: 15% (11/73) de los pacientes con pirfenidona reportaron diarrea. El 11% (8/73) requirió reducción de dosis y el 3% (2/73) discontinuó el tratamiento. No se reportaron eventos fatales relacionados con el fármaco.
Discusión
Aunque la pirfenidona no mejoró significativamente los cambios intersticiales pulmonares, redujo la tormenta de citocinas y biomarcadores de coagulopatía, como el Dímero-D, sugiriendo un potencial para disminuir complicaciones trombóticas. El perfil de seguridad fue consistente con estudios previos en FPI, con eventos manejables.
Limitaciones
El tamaño muestral reducido, la posible influencia de glucocorticoides y el período de observación corto (4 semanas) limitan la generalización de los resultados. Se requieren estudios más amplios con seguimientos prolongados para confirmar los efectos antifibróticos.
Conclusión
La pirfenidona demostró beneficios antiinflamatorios y potencial antitrombótico en pacientes graves con COVID-19, con un perfil de seguridad favorable. Aunque no modificó significativamente la fibrosis, su papel en reducir complicaciones inflamatorias respalda su uso como opción terapéutica viable.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001614