Ensayo de fase III doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo y activo de la crema de benvitimod al 1% en psoriasis en placas leve a moderada
Introducción
La psoriasis, una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, afecta a más del 80% de los pacientes como psoriasis en placas. Los tratamientos tópicos actuales, como corticosteroides y análogos de la vitamina D, presentan limitaciones debido a preocupaciones de seguridad a largo plazo. El benvitimod (3,5-dihidroxi-4-isopropilestilbeno), una molécula pequeña sintética derivada de metabolitos de Photorhabdus luminescens, ha mostrado potencial en estudios preclínicos y ensayos clínicos tempranos. Este estudio de fase III evalúa la eficacia y seguridad de la crema de benvitimod al 1% comparada con ungüento de calcipotriol y placebo en psoriasis en placas leve a moderada.
Diseño del estudio y metodología
Este ensayo multicéntrico, doble ciego y aleatorizado (ChiCTR-TRC-13003259) incluyó 686 pacientes (18–65 años) en 23 centros chinos entre febrero de 2013 y junio de 2014. Pacientes con ≤10% de superficie corporal afectada y puntuación ≥2 en la Evaluación Global Estática del Médico (sPGA) se aleatorizaron en proporción 2:1:1 para recibir:
- Crema de benvitimod al 1% (n=344)
- Ungüento de calcipotriol al 0,005% (control activo, n=169)
- Placebo (vehículo, n=173)
Los tratamientos se aplicaron dos veces al día durante 12 semanas, excluyendo áreas sensibles (cara, cuero cabelludo, ingle). Tras 12 semanas, los pacientes que alcanzaron sPGA 0/1 (claro/mínimo) ingresaron a un seguimiento de 8 semanas. Aquellos sin recurrencia a la semana 20 continuaron a un seguimiento a largo plazo de 52 semanas, con retratamiento usando benvitimod ante recaída.
Criterios de valoración principales:
- Proporción que logra ≥75% de reducción en el Índice de Gravedad y Área de la Psoriasis (PASI 75) a la semana 12.
- Proporción que alcanza sPGA 0/1 a la semana 12.
Criterios secundarios: PASI 50 (≥50% de mejoría) y PASI 90 (≥90% de mejoría). La seguridad se evaluó mediante eventos adversos (EA), parámetros de laboratorio y tasas de recurrencia.
El análisis estadístico utilizó el conjunto de análisis completo con imputación de la última observación para datos faltantes. Se probó la superioridad de benvitimod sobre placebo y la no inferioridad frente a calcipotriol mediante intervalos de confianza (IC) bilaterales del 95%.
Resultados
Resultados principales de eficacia
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Respuesta PASI 75:
- Benvitimod: 50,4% (173/344) alcanzaron PASI 75, significativamente mayor que calcipotriol (38,5%, 65/169; P<0,05) y placebo (13,9%, 24/173; P<0,05). La diferencia vs. placebo fue 36,5% (IC 95%: 29,2–43,9%).
- Calcipotriol vs. placebo: diferencia de 24,6% (IC 95%: 15,1–34,1%).
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Respuesta sPGA 0/1:
- Benvitimod: 66,3% (228/344).
- Calcipotriol: 63,9% (108/169), ambos superiores a placebo (33,5%, 58/173; P<0,05).
Resultados secundarios de eficacia
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PASI 50:
- Benvitimod: 67,3% (231/344).
- Calcipotriol: 69,8% (118/169), superiores a placebo (40,5%, 70/173; P<0,05).
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PASI 90:
- Benvitimod: 32,6% (112/344), mayor que calcipotriol (20,1%, 34/169; P<0,05) y placebo (3,5%, 6/173; P<0,05).
Seguimiento a largo plazo (52 semanas)
- De 59 pacientes en seguimiento, 50,8% (30/59) tuvieron recurrencia (mediana: 36 semanas). El retratamiento con benvitimod restableció sPGA 0/1 en 73,3% (22/30) para la semana 52.
Perfil de seguridad
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Eventos adversos (EA):
- Benvitimod: 57,3% (197/344) reportaron EA, principalmente reacciones cutáneas leves-moderadas:
- Prurito: 21,2% (73/344).
- Pápulas foliculares: 10,8% (37/344).
- Dermatitis de contacto: 6,7% (23/344).
- Calcipotriol: 36,1% (61/169) con EA (prurito: 10,1%).
- Placebo: 31,2% (54/173) con EA.
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EA graves:
- Benvitimod: 1,2% (4/344; 2 casos de dermatitis de contacto).
- Calcipotriol: 1,2% (2/169; 1 exacerbación de psoriasis).
- Placebo: 1,2% (2/173).
No se atribuyeron EA sistémicos ni anomalías de laboratorio a benvitimod. Las tasas de discontinuación por EA fueron 8,4% (29/344) para benvitimod vs. 2,9% (5/169) para calcipotriol.
Discusión
Benvitimod demostró eficacia superior a placebo y calcipotriol en PASI 75, con tasas comparables de sPGA 0/1 frente a calcipotriol. Su respuesta PASI 90 (32,6%) resalta su potencial para lograr remisión significativa, una necesidad crítica en el manejo de la psoriasis. El perfil de seguridad coincide con terapias tópicas, aunque las reacciones locales (p. ej., prurito) requieren educación al paciente.
El seguimiento a 52 semanas mostró eficacia sostenida en 49,2% de los pacientes, con éxito en el retratamiento del 73,3% de las recaídas, sugiriendo utilidad en el control a largo plazo. Como modulador del receptor de hidrocarburos arílicos (AhR), benvitimod actúa sobre vías inflamatorias en la psoriasis, ofreciendo una alternativa no esteroidea a corticosteroides y análogos de vitamina D.
Conclusión
Este ensayo de fase III establece a la crema de benvitimod al 1% como un tratamiento tópico eficaz y seguro para la psoriasis en placas leve a moderada. Con un 50,4% de pacientes logrando PASI 75 y 66,3% alcanzando sPGA 0/1 a las 12 semanas—junto con EA locales manejables—el benvitimod aborda una brecha crítica en opciones de tratamiento tópico a largo plazo. Su mecanismo novedoso mediante modulación de AhR justifica mayor exploración en poblaciones más amplias y regímenes combinados.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001221