Enfermedad de Pequeños Vasos Cerebrales Autosómica Dominante Relacionada con HTRA1
La enfermedad de pequeños vasos cerebrales (EPVC) engloba un grupo de trastornos que afectan a las arterias pequeñas, arteriolas, capilares y vénulas del cerebro. Entre las formas genéticas de EPVC, la arteriopatía autosómica recesiva cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CARASIL) ha sido bien caracterizada. CARASIL es causada por mutaciones bialélicas en el gen que codifica la serina peptidasa A1 de alta temperatura (HTRA1), lo que conduce a manifestaciones neurológicas y sistémicas graves. Sin embargo, evidencia reciente sugiere que mutaciones heterocigotas en HTRA1 también pueden causar EPVC, pero con un patrón de herencia autosómico dominante y un fenotipo clínico más leve. Este artículo ofrece una revisión integral de la EPVC autosómica dominante relacionada con HTRA1, basada en un estudio que analizó las características genéticas y clínicas de esta condición.
Antecedentes e Introducción
HTRA1 codifica una proteasa serina crucial para la integridad vascular, el desarrollo esquelético y la osteogénesis. Inicialmente, las mutaciones en HTRA1 se identificaron como causa de CARASIL, un trastorno autosómico recesivo grave caracterizado por arteriopatía cerebral no hipertensiva de inicio en adultos jóvenes, alopecia y espondilosis. Sin embargo, estudios posteriores revelaron que mutaciones heterocigotas en HTRA1 también pueden causar EPVC, aunque con un fenotipo más leve y de inicio tardío. Este hallazgo ha ampliado el espectro de enfermedades relacionadas con HTRA1 y subraya la importancia de las pruebas genéticas en el diagnóstico de EPVC hereditaria.
Características Clínicas de la EPVC Autosómica Dominante Relacionada con HTRA1
El estudio analizó a 44 probandos con EPVC autosómica dominante relacionada con HTRA1 y comparó sus características clínicas con 22 probandos de CARASIL típico. Los resultados mostraron diferencias significativas entre ambos grupos. Los pacientes con mutaciones heterocigotas en HTRA1 presentaron una edad de inicio más tardía (mediana de 53.5 años) frente a los 28 años en CARASIL. Además, los probandos con EPVC relacionada con HTRA1 exhibieron mayor prevalencia de factores de riesgo vascular, como hipertensión y diabetes, raros en CARASIL.
El cuadro clínico fue más leve en la EPVC autosómica dominante. Aunque el 59.1% de los portadores heterocigotos presentaron eventos isquémicos como síntoma inicial, el 25% mostró síntomas progresivos crónicos sin eventos cerebrovasculares agudos. El deterioro cognitivo fue menos severo al diagnóstico, a pesar de la mayor edad. Signos extraneurológicos, como alopecia y espondilosis, también fueron menos prevalentes en comparación con CARASIL.
Características Genéticas de las Mutaciones en HTRA1
Se identificaron 35 mutaciones heterocigotas en HTRA1 en 44 probandos: 29 mutaciones de sentido erróneo, cuatro sin sentido, una mutación inframarco y una truncante. La mayoría se ubicaron en el dominio de proteasa serina tipo tripsina (54.3%) y en el dominio tipo Kazal (20%). Las regiones cercanas a los aminoácidos 250–300 y 150–200 fueron las más afectadas, áreas críticas para la trimerización y activación de HTRA1. En contraste, los pacientes con CARASIL mostraron mutaciones predominantemente en el dominio tipo tripsina, sin mutaciones en el dominio Kazal.
Patogenia y Mecanismos Moleculares
Las mutaciones heterocigotas en HTRA1 podrían ejercer un efecto dominante negativo, interfiriendo con la proteína silvestre, especialmente al afectar la trimerización. Sin embargo, algunas mutaciones podrían causar haploinsuficiencia, reduciendo los niveles funcionales de HTRA1. La gravedad de la leucoencefalopatía parece correlacionarse con el grado de afectación de la actividad proteasa.
Reportes de Casos
El estudio incluyó tres nuevos casos chinos:
Paciente 1: Mujer de 40 años con accidentes isquémicos recurrentes, deterioro de memoria y alteraciones del ánimo. RM mostró anomalías difusas en la sustancia blanca. Mutación heterocigota p.N324T en HTRA1 (probablemente patogénica).
Paciente 2: Mujer de 38 años con múltiples infartos, deterioro cognitivo y espondilosis. RM evidenció leucoencefalopatía y microhemorragias. Mutación p.R166C en HTRA1 (probablemente patogénica).
Paciente 3: Hombre de 54 años con hipertensión, diabetes e infartos recurrentes. RM mostró hiperintensidades progresivas en sustancia blanca. Mutación p.V175M en HTRA1 (significancia incierta).
Discusión y Conclusiones
La EPVC autosómica dominante relacionada con HTRA1 representa un fenotipo más leve que CARASIL, con inicio tardío, progresión lenta y menor compromiso cognitivo. La presencia de factores de riesgo vascular y la ausencia de signos extraneurológicos la distinguen clínicamente. Las regiones 250–300 y 150–200 de HTRA1 son puntos críticos para mutaciones patogénicas, afectando su función proteasa. Se recomienda el análisis genético en pacientes con EPVC inexplicada, especialmente con antecedentes familiares.
En conclusión, esta condición amplía el espectro de EPVC hereditaria y enfatiza el rol de las pruebas genéticas en su diagnóstico y manejo. Futuras investigaciones deben elucidar los mecanismos moleculares y explorar terapias dirigidas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001176