Enfermedad de Hailey-Hailey con lesiones liquenoides perianales: informe de un caso y revisión de una nueva mutación en ATP2C1
La enfermedad de Hailey-Hailey (EHH), también conocida como pénfigo benigno familiar crónico, es una genodermatosis autosómica dominante rara caracterizada por ampollas y erosiones recurrentes que afectan principalmente regiones intertriginosas. La enfermedad surge por mutaciones en el gen ATP2C1 (cromosoma 3q21-2), que codifica una ATPasa transportadora de calcio/manganeso crucial para mantener la homeostasis del calcio intracelular en los queratinocitos. La desregulación de la señalización del calcio altera los mecanismos de adhesión celular, provocando acantólisis suprabasal y lesiones dolorosas y malolientes. Aunque la EHH suele manifestarse en áreas de fricción como cuello, axilas e ingles, este caso destaca una presentación atípica de lesiones liquenoides perianales asociadas a una nueva mutación en ATP2C1, subrayando los retos diagnósticos y terapéuticos en cuadros poco convencionales.
Presentación clínica y desafíos diagnósticos
Una mujer de 51 años acudió inicialmente por ampollas generalizadas y eritema en tórax, axilas y cintura, compatibles con pénfigo vulgar (PV). Respondió bien a corticosteroides sistémicos, con resolución de las lesiones. Sin embargo, siete meses después, desarrolló lesiones perianales persistentes: pápulas blanquecinas o del color de la piel (0,1–0,5 cm de diámetro) y placas liquenoides en el surco glúteo [Figura 1B]. Estas lesiones fueron refractarias a corticosteroides tópicos, lo que motivó una reevaluación. La paciente refería diarrea crónica leve, factor que probablemente exacerbó la fricción y humedad localizadas.
El estudio histopatológico de una biopsia perianal mostró hiperqueratosis, paraqueratosis y acantólisis epidérmica extensa [Figura 1C]. Se observaron características disceratóticas, como «granos» (queratinocitos aplanados y elongados) y «corpos ronds» (células eosinofílicas redondeadas con núcleos picnóticos) [Figura 1D]. La inmunofluorescencia directa fue negativa para depósitos de IgG intercelular o complemento, descartando pénfigo. El análisis genético identificó una mutación sin sentido heterocigótica en ATP2C1 (c.1504C>T, p.Arg502Ter) en el exón 16 [Figura 1E], confirmando EHH. Esta mutación introduce un codón de paro prematuro, truncando la proteína ATPasa y alterando su función en el transporte de calcio.
Nueva mutación e implicaciones patogénicas
La mutación ATP2C1 c.1504C>T representa una variante patogénica novedosa en EHH. Estudios previos vinculan mutaciones con pérdida de función en ATP2C1 a defectos en el almacenamiento de calcio en el Golgi, estrés del retículo endoplásmico y adhesión alterada de queratinocitos. La mutación p.Arg502Ter probablemente elimina el dominio catalítico de la ATPasa, exacerbando la desregulación del calcio. Este caso resalta la heterogeneidad alélica de la EHH y amplía su espectro mutacional.
Cabe destacar que las lesiones perianales exhibían características de disqueratosis acantolítica papular (DAP), entidad histológicamente indistinguible de la EHH. Evidencia reciente sugiere que la DAP podría ser una forma localizada o forme fruste de EHH, respaldada por mutaciones compartidas en ATP2C1. No obstante, esta relación sigue siendo controvertida, ya que la DAP a menudo carece de antecedentes familiares o afectación generalizada. En esta paciente, la coexistencia de lesiones previas similares al PV y la nueva mutación refuerza la hipótesis de un continuo fenotípico entre DAP y EHH.
Diagnóstico diferencial y dificultades
La localización perianal planteó retos diagnósticos significativos. Las pápulas y placas liquenoides suscitaron sospecha de enfermedad de Paget extramamaria, papulosis bowenoide o etiologías infecciosas (candidiasis, herpes simple). La exclusión histopatológica de células de Paget, cambios citopáticos virales o hifas fúngicas fue crucial. También se consideraron enfermedad de Darier y enfermedad de Grover, descartadas por la ausencia de hiperqueratosis en «agujas de iglesia» o disqueratosis acantolítica transitoria, respectivamente.
El diagnóstico inicial erróneo de PV subraya la importancia de la correlación clínico-patológica. A diferencia del PV, la EHH carece de autoanticuerpos IgG intercelulares y muestra acantólisis principalmente en capas suprabasales. La respuesta transitoria de las lesiones similares al PV a los corticosteroides complicó el diagnóstico, resaltando la necesidad de pruebas genéticas en casos atípicos o refractarios.
Estrategias terapéuticas y resultados
El manejo de la EHH perianal es desafiante debido a la susceptibilidad anatómica a humedad, fricción y trauma recurrente. La diarrea crónica de la paciente perpetuó la inflamación, requiriendo intervención multidisciplinaria. La aplicación tópica de ungüento de tacrolimus al 0,1%, dos veces al día, indujo resolución completa de las lesiones en dos meses [Figura 1F], con remisión sostenida por un año. El tacrolimus, un inhibidor de calcineurina, modula la activación de linfocitos T y suprime citocinas proinflamatorias sin los efectos atrofogénicos de los corticosteroides. Su eficacia coincide con reportes previos en EHH intertriginosa.
En casos refractarios, pueden requerirse modalidades quirúrgicas como ablación con láser CO₂, dermoabrasión o coagulación con plasma de argón. Estas intervenciones buscan destruir la epidermis acantolítica y promover la reepitelización, aunque el riesgo de cicatrización y recidiva limita su utilidad. Este caso refuerza al tacrolimus tópico como terapia de primera línea en EHH localizada, especialmente en áreas sensibles.
Implicaciones para la práctica clínica
Este informe destaca varios aspectos clave:
- Las pruebas genéticas son indispensables para diagnosticar EHH, particularmente en lesiones localizadas o que imitan otros trastornos acantolíticos.
- Los factores ambientales (fricción, humedad) influyen significativamente en la expresión de la enfermedad. Abordar comorbilidades, como la diarrea, es crucial para el control a largo plazo.
- La DAP y la EHH podrían compartir una base genética, requiriendo reevaluar su clasificación nosológica.
- El tacrolimus tópico es una alternativa segura y eficaz a corticosteroides o procedimientos invasivos en EHH perianal.
Conclusión
La identificación de una nueva mutación en ATP2C1 amplía el panorama genético de la EHH y refuerza el papel de la desregulación del calcio en su patogénesis. Este caso también demuestra el potencial terapéutico del tacrolimus en lesiones perianales refractarias, ofreciendo una alternativa valiosa al limitado arsenal terapéutico para esta condición debilitante. Los clínicos deben considerar la EHH en erupciones liquenoides persistentes en áreas intertriginosas o anogenitales, especialmente ante falla terapéutica convencional.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000097