Eliminación selectiva de células huésped que albergan reservorios de virus de inmunodeficiencia humana con capacidad replicativa: una estrategia terapéutica prometedora para la cura del VIH
El desafío persistente de lograr una cura para el VIH radica en la capacidad del virus para integrarse en el genoma del huésped y establecer reservorios latentes que evaden tanto la detección inmunológica como la terapia antirretroviral (TAR). A pesar de los avances significativos en el control de la replicación viral, el TAR de por vida sigue siendo necesario para suprimir el VIH, ya que la interrupción del tratamiento conduce inevitablemente al rebote viral. Estrategias actuales como los enfoques de «shock and kill» y «block and lock» han mostrado éxito limitado, subrayando la necesidad de intervenciones terapéuticas novedosas. La Eliminación Selectiva de Células Huésped Capaces de Producir VIH (SECH, por sus siglas en inglés) surge como una estrategia prometedora al combinar múltiples mecanismos para erradicar reservorios con capacidad replicativa, mientras previene nuevas infecciones.
El concepto SECH
La estrategia SECH busca eliminar células huésped que albergan provirus funcionales mediante un enfoque multifacético que incluye la reversión de la latencia, la inducción de apoptosis, la inhibición de la autofagia y la prevención de nuevas infecciones. Este método se distingue de estrategias previas al sinergizar vías críticas para garantizar la muerte de células infectadas y bloquear la diseminación viral. En un estudio pionero, Li et al. (2020) demostraron la eficacia de un cóctel terapéutico que incluye:
- Agentes de reversión de la latencia (LRA), como el ingenol-3,20-dibenzoato (IDB), que activan la transcripción del VIH al estimular las vías de la proteína quinasa C (PKC) y el factor nuclear kappa B (NF-κB).
- Agentes proapoptóticos, como el ABT-263, un inhibidor de Bcl-2 y Bcl-XL, que neutraliza las señales antiapoptóticas inducidas por el VIH.
- Inhibidores de la autofagia, como el SAR405, que bloquea la clase III de PI3-quinasa (VPS34), alterando mecanismos de supervivencia celular explotados por el VIH.
- Inhibidores de la unión (p. ej., BMS-663068) e inhibidores de la integrasa (p. ej., raltegravir) para prevenir la entrada e integración viral en nuevas células.
En modelos murinos, este cóctel logró una cura funcional en >50% de los ratones infectados después de 40 ciclos de tratamiento, con supresión viral completa y sin rebote tras la suspensión del TAR. La adición de JQ1, un inhibidor de bromodominios, aumentó la tasa de cura al 77%. Estos resultados destacan el potencial de SECH para atacar reservorios activos y latentes.
Mecanismos subyacentes a la estrategia SECH
1. Reversión de la latencia y activación de reservorios
La latencia del VIH se mantiene mediante silenciamiento epigenético, modificaciones represivas de histonas y disponibilidad limitada de factores de transcripción del huésped. Los LRA contrarrestan estos mecanismos para reactivar la transcripción proviral. El IDB, un agonista de PKC, induce señalización NF-κB, impulsando la transcripción mediada por la región LTR del VIH. Otros LRA, como inhibidores de histona deacetilasas (HDACi, p. ej., vorinostat) e inhibidores de BET (p. ej., JQ1), actúan sinérgicamente para revertir la latencia en diversos reservorios, incluidos linfocitos T CD4+ y macrófagos. Sin embargo, la heterogeneidad de sitios de integración y subtipos virales exige terapias combinadas para lograr una reversión amplia de la latencia.
2. Inhibición de la autofagia
La autofagia, un proceso de degradación celular, es secuestrada por el VIH para favorecer su replicación y evadir la inmunidad. El virus manipula la autofagia mediante proteínas como Nef, que se une a Beclin-1 para inhibir la maduración de autofagosomas. El SAR405, al inhibir VPS34, interrumpe la iniciación de la autofagia, sensibilizando las células infectadas a la apoptosis. Estudios muestran que la inhibición de la autofagia desestabiliza células infectadas, reduciendo la replicación viral y mejorando su eliminación. Otros inhibidores, como cloroquina y bafilomicina A1, bloquean etapas tardías de la autofagia al aumentar el pH lisosomal, comprometiendo la supervivencia celular.
3. Inducción de apoptosis en células reservorio
Las células infectadas evaden la apoptosis mediante la sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas como Bcl-XL y Mcl-1. El ABT-263 (navitoclax) contrarresta estas defensas al inhibir Bcl-2 y Bcl-XL, desencadenando apoptosis mitocondrial. Estudios in vitro e in vivo demuestran que la combinación de ABT-263 con LRA como IDB elimina selectivamente linfocitos T CD4+ infectados, preservando células no infectadas. Compuestos como BL-V8-310, con función dual, reactivan la latencia y activan la caspasa-3, promoviendo apoptosis dirigida.
4. Prevención de nuevas infecciones
Para evitar el repoblamiento de reservorios, SECH incorpora inhibidores de la unión (BMS-663068) e inhibidores de la transferencia de cadena de la integrasa (INSTI). BMS-663068 bloquea interacciones gp120-CD4, mientras INSTI como dolutegravir y cabotegravir previenen la integración del ADN viral. Cabotegravir, un INSTI inyectable de acción prolongada, ha mostrado supresión viral sostenida en ensayos clínicos, resaltando su papel en el mantenimiento de la remisión post-SECH.
Desafíos y consideraciones
A pesar de su potencial, SECH enfrenta obstáculos importantes:
- Heterogeneidad de reservorios del VIH: Subtipos virales y sitios de integración afectan la eficacia de los LRA. Los subtipos no B, que representan el 88% de las infecciones globales, pueden exhibir actividad variable de la región LTR y respuesta a fármacos. Se requieren enfoques personalizados o LRA pan-subtipo para abordar esta variabilidad.
- Efectos fuera del objetivo de fármacos proapoptóticos: Agentes como ABT-263 podrían inducir apoptosis en células no infectadas, aumentando la toxicidad. Estrategias como la administración secuencial de LRA antes de inductores de apoptosis podrían mejorar la especificidad.
- Limitaciones del sistema inmunitario: Las células T CD8+ y NK a menudo no penetran folículos linfoides, donde persiste la replicación activa. La potenciación de la función inmune con citocinas como IFN-α o IL-15 podría mejorar la eliminación de reservorios.
Conclusión
La estrategia SECH representa un cambio de paradigma en la investigación de la cura del VIH al integrar reversión de latencia, apoptosis, inhibición de autofagia y bloqueo de infecciones. Su éxito depende de optimizar combinaciones farmacológicas para abordar la diversidad viral y la complejidad de los reservorios. Futuras direcciones incluyen optimizar sistemas de administración dirigida (p. ej., nanopartículas) y explorar biomarcadores para monitorear la dinámica de reservorios. Al superar las limitaciones actuales, SECH podría transitar del éxito preclínico a la realidad clínica, ofreciendo un camino hacia la remisión sostenida del VIH.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001797