El viroma intestinal: La próxima frontera en el tratamiento de la enterocolitis necrosante
La enterocolitis necrosante (ECN) sigue siendo una de las enfermedades gastrointestinales más devastadoras, especialmente en lactantes prematuros, y continúa siendo una causa principal de morbilidad y mortalidad en esta población vulnerable. A pesar de décadas de investigación, los mecanismos precisos subyacentes a su patogénesis no se comprenden totalmente. Se han implicado múltiples factores, como la colonización bacteriana del tracto gastrointestinal, la inmadurez intestinal y la alimentación con fórmula. Sin embargo, los avances recientes en secuenciación metagenómica han revelado el papel de la microbiota intestinal, en particular del viroma intestinal, en la progresión de esta enfermedad. Este artículo explora el creciente entendimiento del viroma intestinal como un actor crítico en la ECN y su potencial como diana terapéutica.
El papel del bacterióma intestinal en la ECN
El bacterióma intestinal, la comunidad bacteriana residente en el tracto gastrointestinal, ha sido ampliamente estudiado en el contexto de la ECN. Investigaciones han demostrado consistentemente que la disbiosis intestinal, caracterizada por una abundancia elevada de Proteobacteria, una reducción de Firmicutes y una disminución general en la diversidad bacteriana, se asocia con la ECN. Notablemente, las tasas de replicación bacteriana, especialmente de Enterobacteriaceae, aumentan rápidamente dos días antes del diagnóstico de ECN. Estos cambios también se vinculan con la gravedad de la enfermedad, donde la presencia de neumatosis intestinal y aire en la pared gastrointestinal refleja una regeneración mucosa deficiente e invasión bacteriana.
La invasión de bacterias o sus toxinas en la pared intestinal desencadena la secreción de mediadores inflamatorios, facilitando potencialmente la aparición de ECN. Sin embargo, aunque se han identificado firmas bacterianas específicas como precursores de la ECN, la relación causal entre la disbiosis y su inicio sigue siendo ambigua. Se requiere más investigación para determinar hasta qué punto el bacterióma intestinal aberrante contribuye a la progresión de la enfermedad.
El surgimiento del viroma intestinal
Además del bacterióma, el viroma intestinal, denominado a menudo «materia oscura viral», ha ganado reconocimiento como un componente esencial del ecosistema microbiano intestinal. Este viroma incluye una diversidad de bacteriófagos (fagos), virus eucariotas de ADN y virus de ARN. Entre estos, los fagos son predominantes y actúan como depredadores naturales de bacterias, previniendo potencialmente enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Un estudio seminal reportó un viroma anormal en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, caracterizado por una riqueza viral aumentada y una mayor abundancia relativa de Caudovirales. En individuos sanos, existe un «viroma central» presente en más del 50% de los casos, ausente en pacientes con EII. Además, los clústeres virales de Siphoviridae en EII suelen ser templados, con Firmicutes como huésped predicho. La especie multirresistente Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) se ha vinculado a exacerbaciones de EII en cohortes multicéntricas. Para abordar esto, se ha explorado el uso de fagos que eliminen específicamente patobiontes asociados a EII sin alterar la homeostasis microbiana. Un estudio reciente demostró que una combinación de cinco fagos líticos suprimió efectivamente K. pneumoniae en ratones propensos a colitis, mitigando la inflamación gastrointestinal. Los fagos dirigidos a K. pneumoniae mostraron persistencia estable en el tracto gastrointestinal humano, resaltando su potencial clínico.
El viroma intestinal en etapas tempranas y la ECN
El viroma intestinal en neonatos difiere significativamente del de adultos. En recién nacidos, el viroma está inicialmente ausente antes del nacimiento, pero se coloniza rápidamente en la primera semana de vida. La diversidad y riqueza del viroma dominado por fagos se desarrolla gradualmente, alcanzando un perfil similar al adulto a los 2–3 años. Este desarrollo depende de exposiciones externas, con colonizadores iniciales derivados de profagos inducidos de bacterias pioneras adquiridas de la microbiota materna, incluida la leche materna.
Un estudio reciente identificó firmas virales específicas en lactantes prematuros que preceden a la ECN. Muestras fecales longitudinales revelaron una reducción en la diversidad beta viral y la presencia de 137 contigs virales más de 10 días antes del diagnóstico. De estos contigs asociados a ECN, el 68% se predijeron líticos, mientras que el resto eran templados. Virus como el enterovirus y el bocavirus humano se asociaron con ECN, mientras que adenovirus y el virus de Epstein-Barr correlacionaron con su gravedad.
Potencial terapéutico del viroma intestinal en la ECN
El potencial terapéutico del viroma se ha explorado en modelos animales. En un estudio con lechones, la administración orogástrica de filtrado fecal conteniendo partículas virales (sin bacterias) previno completamente la ECN. Esta intervención aumentó la diversidad del viroma en mucosas y lumen, elevando la abundancia de Streptococcus. Aunque no se descartó la influencia de metabolitos microbianos en el filtrado, se destacó el papel intermediario del viroma en modular el bacterióma y reducir la gravedad de la ECN.
Interacciones transreino e inmunidad del huésped
Las interacciones entre el viroma y el bacterióma, denominadas transreino, son cruciales para la homeostasis inmune. En condiciones normales, esta relación simbiótica contribuye a la salud del huésped. Sin embargo, un viroma anormal puede alterar la inmunidad, impulsando la progresión de enfermedades.
Algunos fagos habitan la capa mucosa intestinal y se unen a mucinas mediante dominios de inmunoglobulina (Ig) variables en sus cápsides, creando una capa antimicrobiana que reduce la adhesión de patógenos. Además, ciertos fagos cruzan el epitelio intestinal y comunican con el sistema inmune, induciendo respuestas pro o antiinflamarias mediante citoquinas o modulación de células T y B. Por ejemplo, la administración de fagos de Escherichia coli o T4 en ratones libres de gérmenes aumentó la proporción de células T productoras de IFN-γ en la mucosa intestinal.
A pesar de estos hallazgos, el papel específico del viroma en el desarrollo inmunológico de lactantes con ECN sigue siendo desconocido. Con el avance de tecnologías de secuenciación y modelos experimentales robustos, se esclarecerán las relaciones dinámicas entre el viroma y bacterióma, así como sus roles en enfermedades como la ECN.
Conclusión
Los mecanismos de la ECN en prematuros siguen bajo investigación. Aunque el bacterióma ha sido ampliamente estudiado, la composición y funciones del viroma en la ECN permanecen poco entendidas. Dado el papel crucial del viroma en la homeostasis bacteriana directa o indirectamente, y la disbiosis asociada a la ECN, futuras investigaciones deben centrarse en sus interacciones. Esto podría conducir a estrategias efectivas para predecir y prevenir la ECN en etapas tempranas.
Además, el impacto del viroma en la integridad de la barrera intestinal y la respuesta inmune podría relacionarse con su etiología. Así, el viroma intestinal representa la próxima frontera en la investigación de la ECN, ofreciendo nuevas perspectivas para el desarrollo de terapias innovadoras.