El Receptor de Estrógeno Beta Suprime los Efectos Oncogénicos del Receptor de Andrógeno en el Cáncer de Mama Triple Negativo
El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es un subtipo agresivo caracterizado por la ausencia del receptor de estrógeno alfa (ERα), receptor de progesterona (PR) y amplificación del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Este subtipo se asocia con pronóstico desfavorable, recurrencia temprana y opciones terapéuticas limitadas. Entre los blancos moleculares explorados para TNBC, el receptor de andrógeno (AR) ha surgido como un objetivo terapéutico potencial, especialmente en el subtipo luminal androgen receptor (LAR), que representa más del 20% de los casos de TNBC. Sin embargo, los beneficios clínicos de la terapia antiandrógena en TNBC AR-positivo han sido limitados, lo que sugiere la necesidad de comprender mejor los mecanismos de AR en la progresión tumoral.
Este estudio investiga los efectos oncogénicos de AR en TNBC y explora el papel del receptor de estrógeno beta (ERβ) en la supresión de la progresión mediada por AR. Se emplearon técnicas como inmunohistoquímica, ensayos in vitro e in vivo, secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP-seq), co-inmunoprecipitación (co-IP), acoplamiento molecular y ensayos de luciferasa para dilucidar los mecanismos de interacción entre AR y ERβ.
AR Ejerce Efectos Oncogénicos en TNBC
El análisis de 159 muestras de TNBC mediante inmunohistoquímica reveló que la alta expresión de AR se correlacionó positivamente con metástasis en ganglios linfáticos centinela, estadios TNM avanzados y mayores etapas patológicas. Ensayos in vitro con líneas celulares AR-positivas (BT-549, Hs578t) mostraron que la activación de AR con dihidrotestosterona (DHT) promovió proliferación, migración e invasión celular, mientras que el inhibidor de AR enzalutamida (Enza) suprimió estos efectos. Modelos de xenoinjerto en ratones confirmaron que la activación de AR estimuló el crecimiento tumoral de manera dependiente de la dosis.
ERβ Inhibe la Progresión y Función de AR en TNBC
En 253 pacientes con TNBC de la base de datos TCGA, la alta expresión de ERβ se asoció con mayor supervivencia libre de recurrencia (RFS) en el subtipo LAR. La sobreexpresión de ERβ en células AR-positivas inhibió significativamente la proliferación, migración, invasión y el fenotipo de transición epitelial-mesenquimal (EMT), revirtiendo la expresión de biomarcadores como E-cadherina y N-cadherina.
ERβ Interfiere con la Transcripción Mediada por AR en TNBC
Mediante co-IP y acoplamiento molecular, se demostró una interacción física directa entre AR y ERβ en el núcleo celular. El análisis ChIP-seq identificó 130 genes regulados por AR cuya transcripción fue inhibida por ERβ, incluyendo genes relacionados con EMT como NECTIN4, TUFT1 y CLDN4. NECTIN4, una molécula transmembrana promotora de metástasis, mostró correlación negativa con el pronóstico clínico en pacientes.
ERβ Inhibe Selectivamente la Transcripción de NECTIN4 Inducida por AR
Ensayos de ChIP-PCR y luciferasa confirmaron que AR se une al promotor de NECTIN4 en un elemento de respuesta específico (ARE) localizado a -42/-28 pb del sitio de inicio de transcripción. La sobreexpresión de ERβ redujo la unión de AR al promotor de NECTIN4, disminuyendo su expresión. La alta expresión de NECTIN4 en muestras tumorales se correlacionó con metástasis ganglionares, respaldando su papel en la progresión de TNBC.
NECTIN4 es un Componente Clave en la Regulación de ERβ en TNBC LAR
Experimentos de rescate en modelos murinos mostraron que la sobreexpresión de NECTIN4 revirtió los efectos inhibitorios de ERβ sobre el crecimiento tumoral y la metástasis pulmonar, confirmando su papel como efector distal en la interacción ERβ-AR.
Discusión
ERβ actúa como un interruptor molecular que suprime los efectos oncogénicos de AR en TNBC al competir por su unión al promotor de NECTIN4, inhibiendo así EMT y la progresión tumoral. Estos hallazgos respaldan una estrategia terapéutica novedosa que combine antiandrógenos, activación de ERβ e inhibición de NECTIN4. Terapias dirigidas a NECTIN4, como el enfortumab vedotín, podrían ser efectivas en TNBC AR-positivo dada su alta expresión en este subtipo.
Conclusión
Este estudio revela que ERβ suprime los efectos oncogénicos de AR en TNBC mediante la interferencia con la transcripción de NECTIN4. La activación de ERβ combinada con inhibición de NECTIN4 surge como una estrategia prometedora para TNBC LAR, destacando la importancia de las interacciones entre receptores hormonales en el diseño de terapias dirigidas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002930