El papel del FGF21 en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares
El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21), un regulador metabólico con efectos pleiotrópicos sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos, se ha posicionado como un mediador crítico en la salud cardiovascular. Dado que las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad global, comprender los mecanismos moleculares mediante los cuales el FGF21 influye en la fisiopatología cardiovascular ofrece perspectivas terapéuticas prometedoras. Este artículo examina exhaustivamente el papel del FGF21 en ECV clave, incluyendo la enfermedad coronaria (EAC), el infarto de miocardio (IM), la miocardiopatía (MCP) y la insuficiencia cardíaca (IC), al tiempo que analiza sus mecanismos protectores a nivel celular y sistémico.
FGF21 y enfermedad coronaria
La enfermedad coronaria, impulsada principalmente por la aterosclerosis, implica la deposición lipídica, disfunción endotelial y formación de placas en las arterias coronarias. Estudios clínicos y preclínicos destacan al FGF21 como biomarcador y agente terapéutico en la EAC. En pacientes con angina inestable (AI), los niveles séricos de FGF21 están significativamente elevados en comparación con aquellos con angina estable o controles sanos, lo que sugiere su papel como predictor de eventos coronarios agudos. Paradójicamente, existe una relación en forma de U entre los niveles séricos de FGF21 y la mortalidad en pacientes con EAC, donde tanto concentraciones bajas como altas se correlacionan con un mayor riesgo cardiovascular.
Mecanísticamente, el FGF21 alivia la aterosclerosis mediante múltiples vías:
- Protección endotelial: El FGF21 previene la disfunción endotelial al activar la vía de la quinasa dependiente de calcio/calmodulina 2 (CaMKK2)-proteína quinasa activada por AMP (AMPK), mejorando la fosforilación de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y la producción de óxido nítrico. Esto reduce el estrés oxidativo y la apoptosis en células endoteliales expuestas a hiperglucemia o lipoproteínas de baja densidad oxidadas (ox-LDL).
- Regulación del metabolismo lipídico: En ratones deficientes en apolipoproteína E (ApoE⁻/⁻), el FGF21 disminuye los triglicéridos séricos, el colesterol total y el LDL-C, mientras aumenta el HDL-C. Suprime el proteína 2 de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP-2) hepático, reduciendo la síntesis de colesterol, y promueve los transportadores ABCA1 y ABCG1 en macrófagos para mejorar el eflujo de colesterol.
- Efectos antiinflamatorios: El FGF21 inhibe el inflamosoma NLRP3, reduciendo la secreción de interleucina-1β (IL-1β) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). También regula negativamente la señalización del factor nuclear-κB (NF-κB), atenuando la inflamación vascular y la infiltración de macrófagos en placas ateroscleróticas.
FGF21 en el infarto de miocardio y la lesión por isquemia-reperfusión
El infarto de miocardio, caracterizado por la muerte de cardiomiocitos inducida por isquemia, desencadena aumentos compensatorios de FGF21 cardíaco y circulante. El FGF21 sérico alcanza su pico dentro de las 24 horas posteriores al IM y permanece elevado durante siete días, correlacionándose con resultados adversos como reinfarto y mortalidad. En modelos roedores, la deficiencia de FGF21 exacerba la disfunción cardíaca post-IM, mientras que la administración exógena de FGF21 mejora la fracción de eyección ventricular izquierda y reduce el tamaño del infarto.
Los mecanismos cardioprotectores clave incluyen:
- Activación de la vía AMPK-SIRT1-PGC-1α: El FGF21 mejora la biogénesis mitocondrial y el metabolismo energético a través del coactivador 1-α del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PGC-1α), mitigando el estrés metabólico inducido por isquemia.
- Efectos anti-apoptóticos: El FGF21 suprime la actividad de la caspasa-3 y la relación Bax/Bcl-2 en cardiomiocitos, reduciendo la apoptosis. Esto se media a través de la señalización PI3K/Akt y la inhibición de las vías Fas/FADD.
- Inducción de adiponectina: El FGF21 derivado del músculo eleva la adiponectina plasmática, que promueve la angiogénesis en la zona limítrofe del infarto y reduce citoquinas inflamatorias como la IL-6.
En la lesión por isquemia-reperfusión (I/R), el FGF21 mejora el flujo autofágico mediante Beclin-1/proteína de clasificación vacuolar 34 (Vps34), mejorando la supervivencia celular. Además, atenúa el estrés oxidativo al activar la vía Akt/glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK3β), preservando la función mitocondrial.
FGF21 en miocardiopatías diabéticas y otras
La miocardiopatía diabética (MCD), marcada por acumulación lipídica y fibrosis, es modulada por el FGF21 a través de:
- Mitigación de lipotoxicidad: El FGF21 suprime la expresión de CD36 y la proteína transportadora de ácidos grasos (FATP), reduciendo la captación lipídica en cardiomiocitos. Activa AMPK/ACC/carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1), mejorando la oxidación de ácidos grasos y disminuyendo los lípidos intracelulares.
- Reducción del estrés oxidativo: Al regular positivamente la superóxido dismutasa 2 (SOD2) y la proteína desacoplante 3 (UCP3), el FGF21 neutraliza especies reactivas de oxígeno (ROS). La vía Nrf2/ARE refuerza las defensas antioxidantes.
- Acciones antifibróticas: El FGF21 inhibe la señalización del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β), reduciendo la deposición de colágeno y la fibrosis cardíaca.
En la miocardiopatía hipertensiva, el FGF21 contrarresta la hipertrofia inducida por angiotensina II (Ang II) al activar la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2), que convierte Ang II en Ang-(1–7). En la miocardiopatía alcohólica, el FGF21 protege contra la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, evidenciado por niveles elevados de FGF21 cardíaco en consumidores crónicos de alcohol.
FGF21 e insuficiencia cardíaca
La insuficiencia cardíaca, particularmente con fracción de eyección preservada (ICFEp), se asocia con elevación del FGF21 circulante. En una cohorte de 1.132 pacientes diabéticos, niveles basales más bajos de FGF21 predijeron menor riesgo de eventos cardiovasculares mayores. Los mecanismos incluyen:
- Activación de SIRT1/PGC-1α: Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) aumentan el FGF21, mejorando la función mitocondrial y la autofagia en cardiomiocitos.
- Modulación de la inflamación: El FGF21 reduce la actividad del inflamosoma NLRP3 y la liberación de IL-1β, atenuando el remodelado ventricular desadaptativo.
En la caquexia cardíaca, una complicación de la IC con fracción de eyección reducida (ICFEr), el FGF21 elevado se correlaciona con desgaste muscular, sugiriendo su rol en la desregulación metabólica.
Desafíos y perspectivas futuras
A pesar de su potencial terapéutico, el FGF21 enfrenta desafíos traslacionales. Su corta vida media e inestabilidad requieren análogos diseñados como PF-05231023, que mostró efectos hipolipemiantes en primates y pacientes diabéticos. Las preocupaciones sobre pérdida ósea en modelos roedores necesitan validación en humanos. Además, el doble rol del FGF21 como hormona protectora y marcador de estrés metabólico complica su interpretación clínica.
Estrategias emergentes incluyen combinar FGF21 con agonistas del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) para potenciar beneficios metabólicos. Estudios futuros deben clarificar la señalización específica por tejido y resolver discrepancias entre observaciones preclínicas y clínicas.
10.1097/CM9.0000000000001890