El papel de la periostina en la cicatrización cutánea y la formación de cicatrices patológicas
La piel funciona como la principal barrera protectora contra lesiones externas. Aunque posee una capacidad regenerativa notable, el proceso de cicatrización puede derivar en cicatrices patológicas como las hipertróficas y los queloides. Estas lesiones no solo causan incomodidad física, sino que también imponen cargas psicológicas y económicas. La periostina, una proteína de la matriz extracelular (MEC), ha emergido como un regulador crítico tanto en la cicatrización fisiológica como en la formación de cicatrices patológicas. Este artículo explora los roles multifacéticos de la periostina en la reparación cutánea y la cicatrización, destacando sus mecanismos moleculares, hallazgos experimentales y potencial terapéutico.
La periostina en la cicatrización cutánea normal
La cicatrización de heridas cutáneas es un proceso dinámico que involucra inflamación, proliferación y remodelación. Tras una lesión, citocinas, quimiocinas y proteínas matricelulares se secretan de manera espacio-temporal para reclutar células reparadoras como macrófagos, fibroblastos y queratinocitos. Estas células forman tejido de granulación, contraen la herida y restauran la barrera epitelial. La periostina, una proteína matricelular, se sobreexpresa tras la lesión y alcanza su pico alrededor del día 7 en modelos murinos. Su expresión se asocia estrechamente con fibroblastos y está regulada por el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1), una citocina central en la reparación.
Estudios en ratones knockout para periostina revelan su papel indispensable en el cierre de heridas. Heridas de espesor total en estos ratones presentan tamaños significativamente mayores en los días 5 y 7, con reducción en la expresión de α-actina de músculo liso (α-SMA), marcador de diferenciación de miofibroblastos. Los miofibroblastos son cruciales para la contracción de la herida, y su diferenciación alterada en ausencia de periostina retrasa la cicatrización. Además, estos ratones muestran una reepitelización prolongada, evidenciando el rol de la periostina en la proliferación de queratinocitos. Esto se logra mediante la cooperación con la interleucina-1 alfa (IL-1α) para inducir la producción de IL-6 en fibroblastos, activando la vía NF-κB. La IL-6 estimula la proliferación de queratinocitos, acelerando la regeneración epitelial.
Estrategias terapéuticas basadas en periostina han mostrado eficacia. En ratones diabéticos, scaffolds con periostina y factor de crecimiento del tejido conectivo (CCN2) mejoran la cicatrización al suprimir la infiltración neutrofílica persistente, aumentar la densidad de colágeno y promover la revascularización. Células madre derivadas de tejido adiposo (ADSCs) modificadas para sobreexpresar periostina exhiben mayor supervivencia en hipoxia y potencian la señalización paracrina, acelerando la reparación.
El papel dual de la periostina: la temporalidad es clave
Aunque esencial para la cicatrización normal, la sobreexpresión o regulación espacio-temporal alterada de la periostina puede perturbar la reparación. Ratones transgénicos con sobreexpresión constitutiva de periostina muestran retraso en el cierre de heridas, resaltando la necesidad de una regulación precisa durante las fases de cicatrización. Esto sugiere que las intervenciones terapéuticas deben replicar la dinámica temporal natural de su expresión.
La periostina en la formación de cicatrices patológicas
Las cicatrices patológicas surgen por la activación excesiva de fibroblastos, depositación descontrolada de MEC y persistencia de miofibroblastos. La periostina está marcadamente sobreexpresada en cicatrices hipertróficas y queloides. Bibliotecas de hibridación sustractiva identificaron a la periostina como un gen upregulated en estas lesiones, con niveles ascendentes desde piel normal hasta queloides. La hidrocortisona, agente antifibrótico, reduce su ARNm en fibroblastos de queloides (KFs) en un 32% y en cicatrices hipertróficas en un 47%, correlacionándose con menor proliferación y secreción de MEC.
Mecanismos patogénicos
La periostina promueve cicatrización patológica mediante múltiples vías:
- Vía integrina-αvβ3–PI3K/Akt: Al unirse a integrinas en KFs, activa la señalización PI3K/Akt, aumentando proliferación, síntesis de colágeno, migración e invasión. El silenciamiento de periostina en hipoxia (2% O₂) reduce estos efectos, mientras que la periostina exógena los restaura.
- Vía RhoA/ROCK: Interactúa con IL-4 e IL-13 para crear un «círculo vicioso» en la fibrosis. Estas citocinas aumentan la secreción de periostina, que activa RhoA/ROCK para estimular TGF-β1, perpetuando la fibrosis. Inhibidores de RhoA/ROCK rompen este ciclo.
- Angiogénesis: La periostina mejora la resiliencia de las cicatrices en hipoxia al promover angiogénesis. Medios condicionados de KFs estimulan la migración y formación de túbulos en células endoteliales (HUVECs) vía ERK1/2 y FAK. Además, aumenta factores angiogénicos como VEGF y angiopoyetina-1 en KFs, asegurando nutrientes al tejido fibrótico.
Implicaciones y desafíos terapéuticos
Dirigirse a la periostina ofrece un enfoque dual: aumentar su expresión en heridas crónicas o suprimirla en cicatrices. Para heridas crónicas, ADSCs modificadas o scaffolds con periostina y CCN2 han sido eficaces en modelos preclínicos. Por otro lado, hidrocortisona e inhibidores de RhoA/ROCK podrían atenuar la fibrosis.
Sin embargo, persisten desafíos. El rol bifásico de la periostina exige control preciso de su expresión. La sobreexpresión constitutiva altera la curación, mientras que una supresión incompleta podría no prevenir cicatrices. Además, sus interacciones con múltiples vías (TGF-β1, IL-6, angiogénesis) complican las intervenciones. Se requiere investigación para optimizar sistemas de administración clínica.
Direcciones futuras
- Estudios mecanísticos: Investigar cómo regula la periostina la comunicación entre fibroblastos, células inmunes y endoteliales.
- Modelos avanzados: Modelos murinos humanizados o sistemas 3D «scar-on-a-chip» para replicar fisiopatología humana.
- Ensayos clínicos: Evaluar agentes que modulan periostina (anticuerpos monoclonales, terapia génica) para validar hallazgos preclínicos.
En conclusión, la periostina es un mediador pivotal en la reparación cutánea y la fibrosis, con efectos dependientes de su contexto de expresión. Explotar su potencial regenerativo y limitar sus acciones fibróticas podría mejorar el manejo de heridas y cicatrices.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000949