El papel de la microbiota intestinal, los ácidos biliares y el eje Th17/IL-17 en la fibrosis hepática relacionada con el virus de la hepatitis B
La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) sigue siendo un problema de salud pública importante, especialmente en China, donde afecta aproximadamente a 90 millones de personas. La infección crónica por VHB es una de las principales causas de cáncer hepático y cirrosis, siendo la fibrosis hepática el proceso patológico subyacente que impulsa estas condiciones. Investigaciones recientes han destacado el papel potencial de la microbiota intestinal, los ácidos biliares y el eje de células T colaboradoras (Th)17/interleucina (IL)-17 en el desarrollo y progresión de la fibrosis hepática relacionada con el VHB. Este artículo ofrece una visión integral de la interacción entre estos factores y sus contribuciones a la fibrosis hepática en el contexto de la infección crónica por VHB.
El papel de la microbiota intestinal en la infección por VHB y la fibrosis hepática
La microbiota intestinal, una comunidad compleja de microorganismos en el intestino, desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis inmunológica y la salud sistémica. En la infección por VHB, la composición y madurez de la microbiota intestinal influyen significativamente en la respuesta inmunológica al virus. Estudios en modelos murinos transfectados con VHB demuestran que la eliminación del virus depende de una microbiota intestinal madura. Ratones adultos con microbiota estable eliminaron completamente el virus en seis semanas tras la inyección de plásmidos de VHB, mientras que ratones jóvenes con microbiota inmadura mostraron infección viral persistente. Además, el uso de antibióticos retrasó la eliminación viral en ratones adultos, destacando la importancia de una microbiota saludable para una respuesta inmunológica efectiva contra el VHB.
Estudios clínicos respaldan estos hallazgos: en pacientes con infección crónica por VHB, la combinación de antivirales nucleósidos con trasplante de microbiota fecal (TMF) redujo la carga viral, aumentó la conversión del antígeno E del VHB y mejoró la función hepática. Esto sugiere que modular la microbiota intestinal podría ser una estrategia terapéutica para controlar la infección crónica y prevenir la fibrosis hepática.
El eje Th17/IL-17 en la inflamación crónica y la fibrosis hepática
Las células Th17, un subgrupo de linfocitos T CD4+, son clave en enfermedades inflamatorias crónicas. Estas células secretan citocinas proinflamatorias como IL-17 e IL-22, que activan células estrelladas hepáticas y células de Kupffer, promoviendo la acumulación de matriz extracelular y fibrosis hepática.
En pacientes con infección crónica por VHB, se observan niveles elevados de células Th17 en sangre periférica y tejido hepático, correlacionándose con niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y la gravedad de la inflamación y fibrosis hepática. Los análogos de nucleósidos reducen los niveles de Th17 e IL-17, indicando que el control de la replicación viral mitiga la respuesta inflamatoria mediada por Th17.
Migración de células Th17 al hígado en la infección por VHB
Las células Th17 en el hígado provienen principalmente de la lámina propia intestinal, donde residen células T CD4+, incluidas Th17 y células T reguladoras (Tregs). La infección por VHB induce la migración de Th17 al hígado mediante la regulación ascendente de quimiocinas como CCL17, CCL20 y CCL22 en hepatocitos. En pacientes crónicamente infectados, los niveles de ARNm de estas quimiocinas están elevados, y experimentos in vitro confirman que el ADN del VHB induce su expresión en hepatocitos.
Influencia de la microbiota intestinal en la diferenciación de células Th17
La diferenciación de Th17 está modulada por bacterias comensales específicas, como segmented filamentous bacteria, Citrobacter rodentium y Escherichia coli O157. Mezclas de cepas bacterianas (p. ej., Clostridium, Bifidobacterium) también promueven esta diferenciación. La microbiota mantiene el equilibrio entre Th17 y Tregs, esencial para la regulación inmunológica.
Ratones libres de gérmenes tienen menos Th17 en la lámina propia, y el trasplante de microbiota normal aumenta su número. La exposición temprana a penicilina altera la microbiota y afecta la diferenciación de Th17 y la expresión de IL-17, evidenciando el impacto duradero de la modulación microbiana.
El papel de los ácidos biliares en la interacción microbiota-Th17
Los ácidos biliares, sintetizados en el hígado y metabolizados por la microbiota, median la interacción entre bacterias intestinales y Th17. Las bacterias producen enzimas como colina deshidrogenasa y esteroide deshidrogenasa, formando ácidos biliares secundarios que estimulan células epiteliales e inmunitarias, regulando la inflamación.
Metabolitos como el ácido 3-oxo litocólico (LCA) y el isoalo LCA reducen la diferenciación de Th17 y promueven Tregs. La composición del pool de ácidos biliares regula la expresión del factor de transcripción RORγt en Tregs colónicos. La alteración de esta vía reduce las Tregs intestinales, mientras que su restauración aumenta las Tregs RORγt+ y mejora la inflamación, destacando el papel clave de los ácidos biliares en la homeostasis inmunológica.
Mecanismo propuesto para la fibrosis hepática relacionada con VHB
En la infección crónica por VHB, alteraciones en la microbiota intestinal modifican el pool de ácidos biliares, estimulando la diferenciación de Th17. Estas células migran al hígado vía quimiocinas como CCL20, secretando IL-17 e IL-22 que activan células estrelladas y de Kupffer, promoviendo la acumulación de matriz extracelular y fibrosis.
Aunque este marco explica parcialmente la interacción entre microbiota, ácidos biliares y el eje Th17/IL-17, se requieren más estudios para dilucidar los mecanismos y explorar terapias dirigidas a este eje en el tratamiento del VHB y sus complicaciones.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001199