El Notoginsenósido R1 atenúa la progresión del cáncer de mama al actuar sobre CCND2 y YBX3
El cáncer de mama (CM) sigue siendo una de las neoplasias malignas más prevalentes en mujeres a nivel mundial, con una tasa de incidencia creciente y desafíos significativos en el tratamiento, especialmente en casos metastásicos o recidivantes. A pesar de los avances en las estrategias terapéuticas, las tasas de supervivencia en pacientes con CM, particularmente en estadios avanzados, siguen siendo subóptimas. La complejidad de la carcinogénesis del CM exige la exploración de nuevos agentes terapéuticos y la elucidación de sus mecanismos subyacentes. El Notoginsenósido R1 (NGR1), un compuesto bioactivo extraído de Panax notoginseng, ha demostrado potencial en diversas actividades farmacológicas, incluyendo efectos antiinflamatorios, antioxidantes y antitumorales. Este estudio investiga el papel de NGR1 en la progresión del CM, centrándose en su impacto sobre la proliferación, migración, invasión, angiogénesis, apoptosis y el ciclo celular, así como en sus mecanismos moleculares relacionados con CCND2 y YBX3.
NGR1 inhibe la proliferación, migración, invasión y angiogénesis en células de CM
El estudio comienza determinando la concentración óptima y el tiempo de tratamiento de NGR1 mediante el ensayo Cell Counting Kit-8 (CCK-8). Los resultados revelan que NGR1 inhibe significativamente la proliferación de células Michigan Cancer Foundation-7 (MCF-7) de manera dependiente de la dosis y el tiempo. La concentración inhibitoria 50% (IC50) para células MCF-7 a las 24 horas es de 148,9 mmol/L. Los ensayos de formación de colonias confirman que NGR1 reduce la capacidad de proliferación a largo plazo en líneas celulares de CM, como MCF-7 y MDA-MB-231.
Mediante ensayos Transwell, se observa que NGR1 reduce marcadamente la migración e invasión de células de CM. Además, los ensayos de formación de tubos capilares con células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) demuestran que NGR1 inhibe la angiogénesis, proceso crítico en el crecimiento y metástasis tumoral.
NGR1 induce detención del ciclo celular y apoptosis en células de CM
El análisis por citometría de flujo muestra que NGR1 aumenta proporcionalmente la detención en fase G0/G1 de células MCF-7. Las proporciones de células en G0/G1 son 36,94% ± 6,78%, 45,06% ± 5,60% y 59,46% ± 5,60% en grupos control, tratados con 75 mmol/L y 150 mmol/L de NGR1, respectivamente. Esto sugiere que NGR1 induce arresto celular, inhibiendo la proliferación.
El ensayo TUNEL y Western blot revelan que NGR1 incrementa la apoptosis, con sobreexpresión de proteínas proapoptóticas como Bax, caspasa-3 clivada y caspasa-9 clivada, indicando activación de la vía mitocondrial.
NGR1 regula a la baja la expresión de CCND2 y YBX3 en células de CM
Mediante análisis bioinformático de bases de datos GEO, se identifican 141 genes reprimidos y 114 inducidos por NGR1. Entre los genes más reprimidos destacan CCND2 y YBX3, oncogenes implicados en diversos cánceres. Western blot y qRT-PCR confirman que NGR1 reduce la expresión de CCND2 y YBX3 de manera dependiente de dosis y tiempo en MCF-7.
YBX3 activa la vía de señalización KRAS/PI3K/Akt en células de CM
El análisis ChIP-seq demuestra que YBX3 se une a la región promotora de KRAS, activador de la vía PI3K/Akt. El enriquecimiento de rutas KEGG confirma la asociación de YBX3 con esta vía. ChIP-qPCR y qRT-PCR validan que YBX3 regula la expresión de KRAS. Western blot muestra que NGR1 reduce la expresión de KRAS, PI3K fosforilada (p-PI3K) y Akt fosforilada (p-Akt), indicando inhibición de esta vía al actuar sobre YBX3.
Ensayos funcionales tras silenciamiento de YBX3 revelan que NGR1 tiene efectos mínimos sobre proliferación, migración e invasión, sugiriendo que su acción antitumoral depende principalmente de la regulación de YBX3.
Discusión y conclusión
Este estudio evidencia que NGR1 atenúa la progresión del CM al dirigirse a CCND2 y YBX3. NGR1 inhibe múltiples procesos oncogénicos, induce apoptosis y arresto celular, y modula vías críticas como KRAS/PI3K/Akt mediante la regulación de YBX3. Estos hallazgos respaldan el potencial de NGR1 como agente terapéutico novedoso en CM, ofreciendo un enfoque multifacético contra la enfermedad. Se requieren estudios clínicos para evaluar su eficacia y posibles sinergias con terapias existentes.
En conclusión, este trabajo esclarece los mecanismos moleculares antitumorales de NGR1 en CM, destacando a CCND2 y YBX3 como blancos terapéuticos prometedores.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001328