El Estrés Adolescente Aumenta las Conductas Similares a la Depresión y Altera el Balance Excitatorio-Inhibitorio en Ratones Envejecidos
La depresión es un problema de salud mental significativo que afecta aproximadamente al 5% de los adultos mayores. La etiología de la depresión en adultos mayores puede estar vinculada a la exposición crónica al estrés durante períodos críticos del neurodesarrollo, como la adolescencia. Esta etapa implica una reorganización cerebral sustancial, y el estrés durante este período puede tener efectos duraderos en la salud mental. Este estudio investiga el impacto del estrés social crónico durante la adolescencia sobre las conductas similares a la depresión y el balance excitatorio-inhibitorio (E/I) en ratones envejecidos, enfocándose en regiones cerebrales clave relacionadas con la respuesta al estrés.
El estudio utilizó 64 ratones machos C57BL/6 adolescentes, asignados aleatoriamente a un grupo de estrés o a un grupo control. El grupo de estrés fue sometido a un protocolo de estrés por inestabilidad social durante 7 semanas, donde se cambiaban frecuentemente los compañeros de jaula para crear un ambiente social inestable. El grupo control permaneció en condiciones de alojamiento estables. A los 15 meses de edad, se realizaron pruebas conductuales para evaluar conductas similares a la depresión, ansiedad y el filtrado sensorimotor. Posteriormente, se analizó inmunohistoquímicamente la densidad de interneuronas GABAérgicas positivas para parvalbúmina (PV+) y calretinina (CR+), así como los niveles de expresión del transportador vesicular de glutamato-1 (VGluT1) y del transportador vesicular de GABA (VGAT) en la corteza prefrontal medial (CPFm), el hipocampo y la amígdala.
Los resultados conductuales mostraron que el estrés crónico adolescente aumentó las conductas similares a la depresión en ratones envejecidos. Los ratones estresados presentaron una disminución significativa en la preferencia por sacarosa (medida de anhedonia) en comparación con los controles (54,96% ± 1,97% vs. 43,11% ± 2,85%). Además, exhibieron una latencia reducida a la inmovilidad en la prueba de suspensión por la cola (92,77 ± 25,08 segundos vs. 33,14 ± 5,95 segundos), indicativa de desesperanza conductual. Sin embargo, el estrés adolescente no afectó las conductas similares a la ansiedad ni la inhibición por prepulso, sugiriendo un impacto específico en síntomas depresivos.
A nivel neurobiológico, el estrés adolescente provocó cambios significativos en el balance E/I. En la CPFm y el hipocampo, el estrés redujo la densidad de interneuronas PV+ sin afectar las CR+. En la CPFm, la densidad de interneuronas PV+ fue significativamente menor en los estresados (F(1, 39) = 19,30; P < 0,001), con hallazgos similares en el hipocampo (F(1, 42) = 5,823; P = 0,020). En contraste, en la amígdala, el estrés alteró la densidad de interneuronas CR+, aumentándola en la amígdala basolateral y reduciéndola en la central (F(1, 28) = 23,16; P < 0,001).
La expresión de VGluT1 y VGAT también se vio afectada. La relación VGluT1/VGAT, que refleja el balance E/I a nivel sináptico, disminuyó en las tres regiones cerebrales (todas F > 10,09; P < 0,004). Esta reducción se debió principalmente a una disminución en VGluT1, sugiriendo hipoexcitabilidad inducida por estrés. En la CPFm, la expresión de VGluT1 fue significativamente menor en los estresados (F(1, 39) = 16,45; P < 0,001), con resultados similares en el hipocampo (F(1, 39) = 7,702; P = 0,008) y la amígdala (F(1, 26) = 10,09; P = 0,004).
Los hallazgos demuestran que el estrés social crónico durante la adolescencia tiene efectos prolongados sobre conductas depresivas y el balance E/I en ratones envejecidos. La regulación negativa selectiva de interneuronas PV+ en la CPFm e hipocampo, junto con cambios en las CR+ en la amígdala, sugiere una disrupción en la trayectoria de desarrollo de las interneuronas GABAérgicas. La reducción de la relación VGluT1/VGAT indica un desplazamiento hacia la hipoexcitabilidad, posiblemente subyacente a las conductas depresivas observadas.
Estos resultados resaltan la relevancia del estrés temprano en la configuración de la salud mental en etapas posteriores. Los efectos adversos sobre el balance E/I y las conductas depresivas subrayan la necesidad de intervenciones durante la adolescencia. Futuras investigaciones deberán explorar los mecanismos subyacentes y estrategias terapéuticas para mitigar el impacto a largo plazo del estrés adolescente.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000313