El bloqueo del factor de necrosis tumoral allanó el camino para terapias dirigidas en enfermedades inflamatorias
El factor de necrosis tumoral (TNF) se ha convertido en un pilar fundamental en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, principalmente debido al éxito de sus antagonistas en el manejo de afecciones como la artritis reumatoide (AR), la enfermedad de Crohn (EC) y la espondilitis anquilosante (EA). El descubrimiento del TNF se remonta a 1975, cuando Lloyd Old y sus colegas identificaron una sustancia en el suero de ratones que inducía necrosis tumoral en modelos experimentales. Esta sustancia, posteriormente denominada TNF, fue inicialmente explorada por su potencial en terapia oncológica, pero su papel en la inflamación pronto eclipsó sus propiedades antitumorales. La clonación del gen que codifica el TNF reveló su identidad con la catectina, una molécula asociada a la caquexia en pacientes con cáncer. Con el tiempo, el TNF fue reconocido como una citocina inflamatoria potente, mediadora de múltiples procesos inflamatorios.
El potencial terapéutico del TNF se investigó inicialmente en el contexto de la sepsis y el shock séptico. Sin embargo, los primeros ensayos clínicos con inhibidores del TNF (TNFi) en estas condiciones fueron decepcionantes. A pesar de esto, el rol del TNF en enfermedades inflamatorias crónicas como la AR y la EC se hizo evidente. Se observó una expresión elevada de TNF en el tejido sinovial de pacientes con AR y en la submucosa intestinal de aquellos con EC, lo que impulsó el desarrollo de TNFi como terapia dirigida. Los primeros agentes, infliximab y etanercept, probados inicialmente en sepsis, alcanzaron éxito posteriormente en AR y EC.
Actualmente, los TNFi son fundamentales en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias. Cinco agentes—infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol y etanercept—junto con sus biomimilares, son ampliamente utilizados. Estos fármacos han demostrado alta eficacia en ensayos clínicos y en práctica real, mejorando resultados clínicos y reduciendo la necesidad de intervenciones quirúrgicas en condiciones como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Además, son efectivos en manifestaciones extraintestinales de la EII.
El mecanismo de acción de los TNFi implica neutralizar la actividad del TNF soluble y transmembrana. Etanercept, una proteína de fusión que incluye los dominios extracelulares del receptor tipo 2 de TNF y el fragmento Fc de IgG1, también bloquea la linfotoxina (LT). Otros TNFi, como infliximab y adalimumab, son anticuerpos monoclonales que inducen citotoxicidad mediada por anticuerpos o complemento en células con TNF transmembrana. La señalización inversa a través del TNF transmembrana podría contribuir a la eliminación de células productoras de TNF. Diferencias en estos mecanismos explican variaciones en eficacia: etanercept es inefectivo en EII o uveítis no infecciosa, a diferencia de otros TNFi.
El éxito de los TNFi en AR y EC inspiró su uso en EA y espondiloartritis (EspA). El TNF está sobreexpresado en articulaciones sacroilíacas de pacientes con EA, sugiriendo su participación patogénica. El primer ensayo controlado con infliximab en EspA (2000) mostró mejoría clínica a las dos semanas, con reducción de proteína C reactiva. Estudios posteriores confirmaron que los TNFi enlentecen la progresión de EA y protegen contra neo-osificación, especialmente en tratamientos continuos mayores a cuatro años.
Los TNFi establecieron un estándar alto para terapias dirigidas posteriores. Por ejemplo, los inhibidores de interleucina-17 (IL-17i) surgieron como segunda línea de biológicos. Aunque los IL-17i son menos eficaces que los TNFi en AR, destacan en psoriasis y EspA. Anticuerpos contra IL-17A o de doble especificidad (IL-17A/IL-17F) superan al placebo en EspA, incluso en fallos previos a TNFi. Estudios observacionales sugieren que alternar entre TNFi e IL-17i es viable, aunque se requieren ensayos comparativos directos.
Los efectos a largo plazo de IL-17i en formación ósea de EspA aún se investigan, dado que la formación de sindesmofitos es lenta. La entesitis, comorbilidad relevante en EspA, emerge como blanco terapéutico. Los IL-17i son efectivos en entesitis, especialmente en artritis psoriásica. Curiosamente, ustekinumab (anticuerpo contra la subunidad común de IL-12/IL-23) supera a TNFi en entesitis periférica, aunque no en EspA axial.
Los TNFi también sirven como referencia para evaluar otras terapias, como inhibidores de Janus cinasa (JAK). El bloqueo del TNF estableció un modelo para desarrollar terapias dirigidas, manteniéndose como estándar de oro. La eficacia y seguridad de nuevos agentes se comparan sistemáticamente con los TNFi.
En conclusión, el desarrollo de TNFi revolucionó el tratamiento de enfermedades inflamatorias, ofreciendo un enfoque dirigido que mejoró resultados clínicos. Su éxito no solo estableció un alto estándar, sino que facilitó el avance de otros biológicos como IL-17i e inhibidores de JAK. La exploración de efectos sinérgicos entre TNFi y nuevas terapias representa un área prometedora. La evolución continua de terapias dirigidas augura avances en el manejo de estas enfermedades.
doi: 10.1097/CM9.0000000000001846