Efecto modulador de la acuaporina 5 en la transición epitelio-mesénquima inducida por estrógenos en células epiteliales prostáticas
La hiperplasia prostática benigna (HPB) es un trastorno proliferativo benigno común en hombres mayores, caracterizado por el agrandamiento no maligno de la glándula prostática. Aunque tradicionalmente se considera una enfermedad dependiente de andrógenos, evidencia emergente sugiere que los estrógenos también desempeñan un papel relevante en su fisiopatología. Los estrógenos, junto con sus receptores, se han relacionado con la inflamación del tejido prostático, la proliferación de células del estroma y la transición epitelio-mesénquima (TEM). La TEM es un proceso biológico en el que las células epiteliales pierden su polaridad y adhesión celular, adoptando un fenotipo mesenquimal con mayor capacidad migratoria e invasiva. Este proceso es crucial en el desarrollo embrionario, la inflamación crónica, la remodelación tisular y la metástasis del cáncer. En la HPB, se ha observado que la TEM contribuye a los cambios estructurales en la próstata, favoreciendo la hiperplasia.
La acuaporina 5 (AQP5), miembro de la familia de acuaporinas que regulan el transporte de agua, se ha asociado con enfermedades relacionadas con estrógenos, como endometriosis, síndrome de ovario poliquístico y diversos carcinomas. AQP5 es activada directamente por estrógenos, y su región promotora contiene un elemento de respuesta a estrógenos funcional. Considerando el papel de los estrógenos en la HPB y la participación de AQP5 en la TEM, este estudio investigó el efecto modulador de AQP5 en la TEM inducida por estrógenos en células epiteliales prostáticas.
El estudio utilizó muestras de tejido prostático humano y un modelo celular in vitro. Se obtuvieron muestras de próstata normal (PN) de pacientes con carcinoma urotelial de vejiga, y muestras de HPB de pacientes con hiperplasia confirmada patológicamente. El modelo in vitro empleó la línea celular RWPE-1 (células epiteliales prostáticas normales), estimuladas con estradiol (E2) para inducir TEM. La inhibición de AQP5 se realizó mediante ARN pequeño interferente (siRNA).
Las muestras de tejido se analizaron mediante tinción hematoxilina-eosina (HE) e inmunohistoquímica (IHQ) para evaluar cambios morfológicos y expresión proteica. El western blot cuantificó la expresión de AQPs, receptores de estrógenos (ERα y ERβ) y proteínas relacionadas con TEM, como el factor de crecimiento transformante-beta 1 (TGF-β1), vimentina y E-cadherina. La proliferación celular se evaluó con el ensayo CCK8, y la concentración de TGF-β1 en sobrenadantes se midió mediante ELISA. La tinción por inmunofluorescencia (IF) visualizó la expresión proteica en RWPE-1.
Los resultados mostraron mayor TEM en tejidos con HPB versus PN, evidenciado por mayor expresión de TGF-β1 y vimentina, y menor expresión de E-cadherina. Los tejidos con HPB presentaron mayor expresión de AQP5 y ERα, pero menor de ERβ. In vitro, la estimulación con E2 aumentó la expresión de AQP5, la proliferación celular y la inducción de TEM en RWPE-1. Las células tratadas con E2 mostraron mayores concentraciones de TGF-β1, incremento de vimentina y reducción de E-cadherina versus controles. La inhibición de AQP5 en células estimuladas con E2 redujo la TEM, con menor TGF-β1, menor vimentina y mayor E-cadherina versus células tratadas con siRNA no relacionado.
Además, se observó expresión heterogénea de AQP5 en células epiteliales prostáticas, con niveles elevados en HPB. AQP5 se localizó principalmente en núcleos de células epiteliales, mientras que otras acuaporinas (AQP1 y AQP4) se expresaron en la membrana plasmática. La regulación positiva de AQP5 en HPB y su aumento en células RWPE-1 estimuladas con E2 sugieren que los estrógenos promueven su expresión, facilitando la TEM en células epiteliales prostáticas.
Estos hallazgos revelan un papel novedoso de AQP5 en la fisiopatología de la HPB. Los estrógenos inducen TEM en células epiteliales prostáticas, proceso modulado significativamente por AQP5. La sobreexpresión de AQP5 inducida por estrógenos podría contribuir al desarrollo de HPB, posicionándola como un posible blanco terapéutico para modular la TEM y tratar esta enfermedad.
El estudio también resalta la importancia de la relación estrógeno/andrógeno en la HPB. Aunque clásicamente considerada dependiente de andrógenos, el papel de los estrógenos y sus receptores es relevante. La mayor expresión de ERα y menor de ERβ en HPB coinciden con hallazgos previos: ERα media efectos proliferativos, mientras ERβ promueve apoptosis. Este desequilibrio podría favorecer cambios patológicos en la HPB.
Además de su rol en TEM, AQP5 participa en migración, proliferación y diferenciación celular. Su regulación positiva en tejidos patológicos (benignos o malignos) sugiere un papel amplio en la progresión de enfermedades. Estos resultados refuerzan la implicación de AQP5 en trastornos relacionados con estrógenos y su potencial terapéutico.
Entre las limitaciones, se destaca el número reducido de muestras y la falta de modelos in vivo. Futuros estudios con muestras más grandes y modelos animales validarían estos hallazgos y explorarían los mecanismos de AQP5 en HPB. Además, las vías de señalización precisas mediante las cuales AQP5 modula la TEM requieren mayor investigación.
En conclusión, este estudio demuestra que los estrógenos inducen TEM en células epiteliales prostáticas, proceso en el que AQP5 desempeña un papel crucial. La regulación positiva de AQP5 por estrógenos promueve la TEM, contribuyendo a la HPB. Estos hallazgos posicionan a AQP5 como un blanco terapéutico novedoso, abriendo estrategias para modular la TEM y frenar la progresión de la enfermedad. Investigaciones futuras deberán explorar los mecanismos subyacentes y desarrollar terapias dirigidas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001132