Efecto de las dosis de hormona de crecimiento humana recombinante polietilenglicolada de acción prolongada en la práctica pediátrica: un análisis combinado de dos ensayos controlados aleatorizados de fase IV
La deficiencia de hormona de crecimiento (GHD) sigue siendo un trastorno endocrino crítico que afecta aproximadamente a 1 de cada 4.000 niños a nivel mundial, caracterizado por una velocidad de crecimiento reducida y desarrollo retardado. Desde la introducción de la terapia con hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) en 1985, las inyecciones subcutáneas diarias han sido el tratamiento estándar. Sin embargo, los desafíos de adherencia debido a la dosificación frecuente impulsaron el desarrollo de formulaciones de acción prolongada. La hormona de crecimiento humana recombinante polietilenglicolada (PEG-rhGH), diseñada para mejorar la estabilidad proteica y prolongar la vida media, representa un avance significativo. Este análisis combinado de dos ensayos controlados aleatorizados de fase IV examina la eficacia y seguridad comparativas de diferentes dosis de PEG-rhGH en niños prepúberes con GHD, enfocándose en optimizar los resultados terapéuticos garantizando la seguridad del paciente.
Diseño del estudio y características de los participantes
El análisis combinó datos de dos ensayos multicéntricos, abiertos, aleatorizados y controlados por dosis de fase IV (NCT02380235 y NCT02908958). Estos ensayos incluyeron niños prepúberes (etapa Tanner I) de ≥3 años diagnosticados con GHD, definida por talla inferior al tercer percentil para edad y sexo, velocidad de crecimiento ≤5 cm/año, pico de GH <10 ng/mL durante pruebas de estimulación y retraso de la edad ósea ≥1 año respecto a la edad cronológica. Los criterios de exclusión incluyeron terapia previa con GH en los últimos seis meses, disfunción hepática o renal, marcadores de hepatitis B, diabetes, anomalías esqueléticas o trastornos de crecimiento sindrómicos.
Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir inyecciones subcutáneas semanales de PEG-rhGH. En NCT02908958, se compararon dosis de 0,14 mg/kg/semana y 0,20 mg/kg/semana, mientras que NCT02380235 evaluó 0,12 mg/kg/semana frente a 0,20 mg/kg/semana. Para el análisis combinado, los pacientes se categorizaron en grupo de dosis alta (0,20 mg/kg/semana; n=729) y dosis baja (0,12/0,14 mg/kg/semana; n=715). Las evaluaciones se realizaron al inicio, a las 4, 13 y 26 semanas, valorando la puntuación estándar de talla (Ht SDS), velocidad de crecimiento anualizada (HV), puntuación estándar del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1 SDS), progresión de la edad ósea y parámetros de seguridad.
El conjunto de análisis completo incluyó 1.444 participantes (66% hombres, 95,8% de etnia han china) con edad media de 7,6±2,5 años. Las características basales fueron comparables entre grupos: talla media 112,5±13,1 cm, peso 20,3±6,3 kg, HV basal 3,2±1,5 cm/año y edad ósea 5,9±2,2 años. Solo el 3,4% tenía exposición previa a GH.
Resultados de eficacia
Puntuación estándar de talla (Ht SDS)
Ambos grupos mostraron aumentos progresivos en Ht SDS durante 26 semanas. El grupo de dosis alta exhibió mejoras significativamente mayores:
- Semana 13: ΔHt SDS +0,44 vs. +0,38 (P<0,01)
- Semana 26: ΔHt SDS +0,83 vs. +0,68 (P<0,01)
La divergencia entre grupos fue estadísticamente significativa a la semana 13 y aumentó hasta la semana 26, confirmando una aceleración del crecimiento dependiente de la dosis [Figura 1A,B].
Velocidad de crecimiento anualizada (HV)
Los efectos del tratamiento sobre el crecimiento lineal fueron evidentes a las cuatro semanas:
- Semana 4: HV 9,2±4,4 cm/año (dosis alta) vs. 8,5±3,9 cm/año (dosis baja; P<0,01)
- Semana 13: HV 10,9±3,1 cm/año vs. 9,5±2,8 cm/año (P<0,01)
- Semana 26: HV 11,7±2,5 cm/año vs. 10,1±2,3 cm/año (P<0,01)
El régimen de dosis alta produjo un 16% más de HV a las 26 semanas comparado con dosis menores [Figura 1C,D].
Factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1 SDS)
Los niveles de IGF-1, que reflejan la bioactividad de la GH, aumentaron constantemente en ambos grupos pero se mantuvieron dentro de rangos apropiados para la edad:
- Semana 4: ΔIGF-1 SDS +1,21 (dosis alta) vs. +0,89 (dosis baja; P<0,01)
- Semana 13: ΔIGF-1 SDS +1,76 vs. +1,43 (P<0,01)
- Semana 26: ΔIGF-1 SDS +2,02 vs. +1,66 (P<0,01)
El 95% de los sujetos en dosis alta mantuvieron IGF-1 SDS dentro de ±2 DE durante el estudio [Figura 1E,F].
Progresión de la edad ósea
La edad ósea avanzó proporcionalmente a la edad cronológica en ambas cohortes:
- Dosis alta: ΔEdad ósea 0,9±0,3 años vs. ΔEdad cronológica 0,7±0,2 años
- Dosis baja: ΔEdad ósea 0,8±0,3 años vs. ΔEdad cronológica 0,7±0,2 años
No se observaron diferencias intergrupales en la resolución del retraso de la edad ósea (P=0,34), indicando ausencia de maduración esquelética excesiva con dosis altas.
Análisis de seguridad
Entre 1.451 participantes en el conjunto de seguridad, se reportaron eventos adversos (EA) en el 50,0%, con incidencia comparable entre grupos (50,1% dosis alta vs. 49,9% dosis baja). Hallazgos clave incluyeron:
Eventos adversos
- Hipotiroidismo: 30 casos (2,1%), generalmente detectados entre semanas 8–12; 18 requirieron suplementación con levotiroxina
- Edema periférico: 19 casos (1,3%), resueltos espontáneamente en 7 días
- Reacciones en sitio de inyección: 15 casos (1,0%; eritema/nódulos)
- Escoliosis: 18 casos (1,2%), detectados en radiografías a 6 meses sin asimetría de crecimiento
- Lipoatrofia: 2 casos (0,1%) por sitios de inyección fijos; resueltos con rotación de sitios
Parámetros metabólicos
- Homeostasis glucémica: Glucemia en ayunas (4,7±0,6 vs. 4,6±0,5 mmol/L), insulina (8,3±4,1 vs. 8,1±3,9 μU/mL) y HbA1c (5,2±0,4% vs. 5,1±0,3%) se mantuvieron estables
- HOMA-IR: Aumentó marginalmente en dosis alta (1,7±0,9 a 1,9±1,1) versus dosis baja (1,6±0,8 a 1,7±0,9; P=0,07)
- Perfil lipídico: Colesterol total (4,1±0,8 vs. 4,0±0,7 mmol/L), triglicéridos (1,1±0,5 vs. 1,0±0,4 mmol/L), HDL-C (1,3±0,3 vs. 1,3±0,3 mmol/L)
Eventos adversos graves
Se reportaron 15 EA graves (1,03%), incluyendo dos casos relacionados con el fármaco (otitis media aguda, neumonía). No hubo muertes, diabetes ni anticuerpos neutralizantes.
Discusión
Este análisis confirma la relación dosis-respuesta de PEG-rhGH en GHD pediátrica, con 0,20 mg/kg/semana mostrando eficacia superior frente a dosis menores y seguridad comparable. La HV de 11,7 cm/año a las 26 semanas en dosis alta supera datos históricos de regímenes diarios de rhGH (8–10 cm/año), resaltando las ventajas farmacocinéticas de la exposición sostenida a GH.
El perfil de seguridad concuerda con estudios previos de PEG-rhGH, confirmando edema transitorio y reacciones locales como eventos comunes pero manejables. La incidencia de escoliosis (1,2%) refleja la prevalencia natural en pediatría, sugiriendo sesgo de detección por crecimiento acelerado más que efectos directos del fármaco. Los parámetros metabólicos estables a seis meses mitigan preocupaciones teóricas sobre resistencia a la insulina.
El incremento de IGF-1 SDS dentro de rangos fisiológicos, a pesar de dosis más altas, contrasta con preocupaciones previas sobre niveles suprafisiológicos en formulaciones de GH de acción prolongada, posiblemente reflejando intervalos de dosificación optimizados o sincronización mejorada con IGFBP-3.
Las limitaciones incluyen la duración de 26 semanas, insuficiente para evaluar talla adulta final o efectos metabólicos a largo plazo. Sin embargo, el gran tamaño muestral (n=1.444) y metodología rigurosa respaldan conclusiones sobre optimización de dosis a corto plazo.
Conclusión
La PEG-rhGH semanal a 0,20 mg/kg proporciona un estímulo de crecimiento estadística y clínicamente superior frente a dosis menores en niños con GHD, sin acelerar la maduración ósea ni aumentar eventos adversos. Estos hallazgos apoyan la adopción de 0,20 mg/kg/semana como régimen óptimo en práctica clínica, equilibrando eficacia y seguridad. Se requieren estudios de seguimiento prolongado para confirmar beneficios y seguridad a largo plazo durante la adolescencia.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002954