Efecto de la ulinastatina en la respuesta inflamatoria tras lobectomía torácica asistida por video en pacientes con cáncer de pulmón: un estudio controlado aleatorizado
El cáncer de pulmón sigue siendo uno de los cánceres más prevalentes y mortales a nivel mundial, siendo la resección quirúrgica el tratamiento de primera línea para pacientes elegibles. La cirugía torácica asistida por video (CTAV) se ha adoptado ampliamente debido a su naturaleza mínimamente invasiva y la reducción de complicaciones posoperatorias. Sin embargo, la ventilación monopulmonar (VMP), técnica anestésica estándar durante la cirugía pulmonar, puede inducir respuestas inflamatorias que contribuyen al daño pulmonar local y sistémico. Este estudio evaluó el efecto de la ulinastatina, un inhibidor urinario de la tripsina (UTI), en la respuesta inflamatoria tras lobectomía por CTAV en pacientes con cáncer de pulmón.
Antecedentes y fundamentación
La resección quirúrgica es el tratamiento principal del cáncer de pulmón, y la VMP es esencial para facilitar el procedimiento. Sin embargo, la VMP puede causar complicaciones como lesión pulmonar aguda (LPA), que ocurre en el 4-15% de los pacientes y es una causa principal de mortalidad posoperatoria. El pulmón ventilado se expone a alta tensión, estrés oxidativo y estrés de cizallamiento capilar, mientras que el pulmón no ventilado sufre daño por isquemia-reperfusión tras la reexpansión. Estos procesos desencadenan la liberación de citoquinas inflamatorias, promoviendo daño pulmonar local y contralateral a través de la circulación sistémica.
La respuesta inmune está mediada por linfocitos T colaboradores (Th), que se diferencian en subpoblaciones Th1 y Th2. Las células Th1 producen interferón gamma (IFN-γ), que activa la inmunidad celular, mientras que las Th2 secretan interleuquina-4 (IL-4) e IL-10, promoviendo la inmunidad humoral. La cirugía y la anestesia suprimen la inmunidad celular al reducir la relación Th1/Th2, aumentando potencialmente la susceptibilidad a infecciones y recurrencia del cáncer.
La ulinastatina, un inhibidor de proteasas no específico extraído de orina humana, posee propiedades antiinflamatorias y antimetastásicas. Inhibe enzimas lisosomales y la producción de radicales libres, reduciendo respuestas inflamatorias sistémicas y daño orgánico. A pesar de su uso en el manejo del estrés quirúrgico, existen pocos estudios sobre sus efectos en la respuesta inflamatoria tras cirugía de cáncer de pulmón. Este estudio buscó explorar el impacto de la ulinastatina en los niveles de IFN-γ, IL-4 y la relación IFN-γ/IL-4 en pacientes sometidos a lobectomía por CTAV.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
Este estudio prospectivo y aleatorizado incluyó pacientes adultos de 19-70 años programados para lobectomía por CTAV entre mayo y agosto de 2020. Se incluyeron pacientes con cáncer de pulmón en estadio I, confirmado por tomografía preoperatoria, y sin antecedentes médicos relevantes excepto hipertensión o diabetes mellitus. Los criterios de exclusión fueron infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, enfermedades pulmonares crónicas, enzimas hepáticas elevadas e hipersensibilidad a anestésicos.
Aleatorización e intervención
Los pacientes se asignaron aleatoriamente al grupo ulinastatina (U) o control (C) mediante aleatorización por bloques. Un anestesiólogo no involucrado en la atención preparó las soluciones, garantizando enmascaramiento. El grupo U recibió 300,000 unidades de UTI en 100 mL de solución salina, mientras que el grupo C recibió 100 mL de solución salina. Las soluciones se administraron durante 1 hora tras la inducción anestésica.
Procedimientos anestésicos y quirúrgicos
Los pacientes ayunaron 8 horas antes de la cirugía, pero consumieron 200 mL de una bebida carbohidratada 2 horas previas. El monitoreo estándar incluyó electrocardiograma, presión arterial no invasiva, oximetría de pulso e índice biespectral (BIS). La anestesia se indujo con propofol, remifentanilo y rocuronio, y se mantuvo con propofol, remifentanilo y oxígeno/aire. Se realizó un bloqueo paravertebral en T2–3 para el control del dolor posoperatorio. La ventilación protectora durante VMP incluyó volumen corriente de 4-5 mL/kg de peso corporal previsto y presión positiva al final de la espiración (PEEP) de 5-10 cmH2O.
Variables de resultado
Se recolectaron muestras de sangre en tres momentos: tras inducción anestésica (T0), a las 2 horas postinducción (T1) y a los 30 minutos en recuperación (T2). Los niveles séricos de IFN-γ e IL-4 se midieron mediante kits de ELISA. Se calculó la relación IFN-γ/IL-4 para evaluar el equilibrio Th1/Th2.
Análisis estadístico
El tamaño muestral se calculó basado en un estudio previo, requiriendo 14 pacientes por grupo para un poder del 80%. Los datos se analizaron con SPSS. Se utilizó ANOVA de medidas repetidas para comparar niveles de citoquinas entre grupos, con corrección de Bonferroni. Un valor de p < 0,05 se consideró significativo.
Resultados
Características de los pacientes
Se incluyeron 28 pacientes, 14 por grupo. Dos pacientes fueron excluidos por conversión a toracotomía abierta y pérdida de seguimiento. Los datos demográficos y perioperatorios (edad, género, tiempo quirúrgico, pérdida sanguínea) fueron comparables entre grupos (Tabla 1).
Resultados inflamatorios
En T0, los niveles de IFN-γ, IL-4 y la relación IFN-γ/IL-4 no difirieron entre grupos. Los niveles de IFN-γ se mantuvieron estables en T1 en ambos grupos, pero fueron significativamente mayores en el grupo U en T2 (5,5 ± 2,0 pg/mL vs. 2,4 ± 0,5 pg/mL; p < 0,017). Los niveles de IL-4 no mostraron diferencias significativas. La relación IFN-γ/IL-4 fue significativamente mayor en el grupo U en T2 (20.148,2 ± 5.054,3 vs. 6.674,0 ± 2.963,6; p < 0,017) (Figuras 2-4).
Discusión
Este estudio demostró que la ulinastatina aumentó los niveles de IFN-γ y la relación IFN-γ/IL-4, sugiriendo una preservación del equilibrio Th1/Th2. Estos hallazgos indican que la ulinastatina podría atenuar la inmunosupresión inducida por cirugía y anestesia, reduciendo potencialmente complicaciones posoperatorias y recurrencia del cáncer.
El estrés quirúrgico y la anestesia suprimen el sistema inmune mediante la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y la inhibición de células inmunes. La VMP exacerba esta respuesta al inducir daño pulmonar e isquemia-reperfusión. La ulinastatina, al inhibir citoquinas inflamatorias y proteasas, podría mitigar estos efectos. Estudios previos respaldan su papel en la reducción de la inflamación sistémica y el daño orgánico.
El aumento en la relación IFN-γ/IL-4 coincide con los efectos inmunomoduladores conocidos de la ulinastatina. Una mayor relación Th1/Th2 se asocia con inmunidad celular fortalecida, crucial para prevenir infecciones y metástasis. Estos resultados sugieren que la ulinastatina podría mantener la homeostasis inmune perioperatoria, ofreciendo beneficios clínicos más allá de sus propiedades antiinflamatorias.
Limitaciones
Este estudio tiene limitaciones. Primero, el seguimiento fue corto y no evaluó resultados a largo plazo como recurrencia del cáncer. Segundo, el tamaño muestral fue reducido, limitando la generalización. Futuros estudios con cohortes más grandes y seguimiento prolongado son necesarios.
Conclusión
La administración de ulinastatina durante lobectomía por CTAV atenuó la respuesta antiinflamatoria al aumentar los niveles de IFN-γ y la relación IFN-γ/IL-4. Estos resultados sugieren que la ulinastatina podría preservar el equilibrio inmune y reducir complicaciones posoperatorias en pacientes con cáncer de pulmón. Se requieren más estudios para evaluar sus efectos a largo plazo en resultados clínicos, incluyendo supervivencia y recurrencia.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001937