Efecto de la sobreexpresión de endostatina sobre la hipertrofia cardiaca inducida por angiotensina II en ratas
Las enfermedades cardiovasculares continúan siendo una causa principal de muerte a nivel mundial, siendo la remodelación cardiaca un proceso fisiopatológico crítico en su progresión. Entre los cambios clave observados durante la remodelación cardiaca se encuentran la fibrosis miocárdica y la hipertrofia. La hipertrofia cardiaca, caracterizada por un aumento en el peso del corazón, el tamaño celular y la expresión de genes como el péptido natriurético auricular (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP), es una respuesta adaptativa a estímulos patológicos como el infarto de miocardio, la hipertensión y la activación del sistema renina-angiotensina. La endostatina, un fragmento carboxiterminal de 20.000 derivado del colágeno XVIII, es conocida por sus propiedades antiangiogénicas potentes y su participación en diversos procesos fisiológicos y patológicos, como sepsis, lesión renal aguda y fibrosis. Sin embargo, su papel en la hipertrofia cardiaca sigue siendo poco claro. Este estudio investiga si la sobreexpresión de endostatina puede atenuar la hipertrofia cardiaca mediante la inhibición de la vía de señalización del monofosfato de adenosina cíclico-proteína quinasa A (cAMP-PKA).
El estudio se realizó tanto in vivo en ratas como in vitro en cardiomiocitos primarios neonatales de rata tratados con angiotensina II (Ang II) para modelar hipertrofia cardiaca. Veinticuatro ratas Sprague-Dawley macho se asignaron aleatoriamente a cuatro grupos: adenovirus (Ad)-proteína verde fluorescente (GFP), Ang II, Ad-endostatina y Ang II + Ad-endostatina, con seis ratas por grupo. Tras cuatro semanas, todas las ratas fueron sometidas a ecocardiografía transtorácica, pesadas y sacrificadas. La función cardiaca se evaluó mediante ecocardiografía, el tamaño de los cardiomiocitos se midió mediante tinción con hematoxilina-eosina (HE) y los niveles de ANP y BNP se determinaron mediante qRT-PCR o Western blot. Los niveles de PKA se evaluaron mediante Western blot y los de cAMP mediante ELISA.
Los resultados mostraron que la sobreexpresión de endostatina redujo significativamente el aumento en la masa del ventrículo izquierdo (VI), la relación VI/peso corporal (PC), el grosor del tabique interventricular (TIV) en diástole y sístole, el grosor de la pared posterior del VI (GPPVI) en diástole y sístole, el peso cardiaco (PC), PC/PC corporal y PC/longitud tibial en ratas tratadas con Ang II. Además, la sobreexpresión de endostatina redujo la expansión del área transversal de los cardiomiocitos y disminuyó los niveles de ANP y BNP tanto en ratas tratadas con Ang II como en cardiomiocitos primarios. Asimismo, la sobreexpresión de endostatina redujo el incremento en los niveles de cAMP y PKA en cardiomiocitos tratados con Ang II. El tratamiento con cAMP revirtió los efectos de la sobreexpresión de endostatina sobre los niveles de ANP y BNP en cardiomiocitos inducidos por Ang II.
En los experimentos in vivo, la ecocardiografía reveló que la administración de Ang II aumentó la masa del VI, VI/PC, TIV en diástole y sístole, y GPPVI en diástole y sístole. La sobreexpresión de endostatina atenuó estos incrementos, demostrando su efecto protector contra la hipertrofia cardiaca. La tinción HE mostró que Ang II aumentó el tamaño de los cardiomiocitos, efecto que fue reducido por la sobreexpresión de endostatina. Los niveles de ANP y BNP en corazones de rata se elevaron tras la administración de Ang II, pero disminuyeron significativamente con la sobreexpresión de endostatina.
La tinción de Masson indicó que la fibrosis cardiaca aumentó en ratas tratadas con Ang II, y la sobreexpresión de endostatina redujo este efecto. En cardiomiocitos primarios, la administración de Ang II incrementó el tamaño celular y los niveles de ARNm y proteína de ANP y BNP. La sobreexpresión de endostatina redujo estos aumentos, respaldando su papel en la atenuación de la hipertrofia cardiaca.
El estudio también exploró los mecanismos subyacentes, centrándose en la vía cAMP-PKA. El tratamiento con Ang II elevó los niveles de cAMP y PKA en cardiomiocitos, mientras que la sobreexpresión de endostatina los redujo. La disminución de ANP y BNP por la endostatina fue revertida por la administración de cAMP, indicando que sus efectos están mediados por la inhibición de la vía cAMP-PKA.
Estos hallazgos sugieren que la sobreexpresión de endostatina puede aliviar la hipertrofia cardiaca mediante la inhibición de la vía cAMP-PKA. El estudio aporta información valiosa sobre las posibles aplicaciones terapéuticas de la endostatina en el manejo de la hipertrofia y fibrosis cardiacas, ofreciendo una nueva vía para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000513