Efecto de la norepinefrina en la inmunidad del huésped e infección bacteriana
La norepinefrina (NE), miembro de la familia de las catecolaminas, es producida en mayores cantidades por el sistema nervioso simpático y la médula suprarrenal cuando el huésped está bajo estrés. Se ha demostrado que la NE posee un efecto antiinflamatorio significativo. Además, evidencias crecientes indican que las hormonas del estrés participan directamente en la interacción entre bacterias y el huésped. Diversas bacterias pueden modificar su crecimiento, virulencia y formación de biopelículas en respuesta a concentraciones elevadas de NE. Este artículo busca resumir los avances principales en la investigación sobre los efectos de la NE en la inmunidad del huésped y las infecciones bacterianas, así como sus mecanismos moleculares asociados.
Efecto de la NE en la inmunidad del huésped
La NE influye en la respuesta inmunitaria al activar los receptores adrenérgicos alfa (α), pero principalmente induce un efecto antiinflamatorio mediante la activación de los receptores beta (β)-adrenérgicos, más expresados en células inmunitarias. Este efecto se manifiesta tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Un estudio reciente de Stolk y colaboradores exploró exhaustivamente los efectos de la NE en la respuesta inmunitaria in vitro e in vivo. Se observó que la NE inhibía la producción de factores proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), y promovía la producción de la interleucina-10 (IL-10), un factor antiinflamatorio, tanto en sangre total in vitro como en modelos animales in vivo. En voluntarios humanos que recibieron una inyección intravenosa de lipopolisacárido, la NE aumentó la producción de IL-10 y redujo la liberación de la proteína 10 inducible por interferón. Además, en pacientes con shock séptico tratados con NE, la relación TNF-α/IL-10 mostró una correlación negativa con las dosis de NE administradas. Asimismo, se observó que la NE inhibía la quimiotaxis, activación y fagocitosis de neutrófilos.
En cuanto a la inmunidad adaptativa, un estudio clínico temprano reveló que la administración prolongada de NE disminuía el número de linfocitos T, mientras que su uso a corto plazo incrementaba los linfocitos T CD8+. Mediante imágenes intravitales de dos fotones, Devi y colaboradores demostraron que la inyección de NE inhibía el movimiento de linfocitos T CD4+ y CD8+ en ratones, relacionando este fenómeno con una respuesta inmunitaria deficiente.
Crecimiento bacteriano inducido por NE
Diversos estudios sugieren que la NE puede afectar directamente el crecimiento bacteriano. El hierro (Fe) es un elemento esencial para este proceso. En condiciones normales, el Fe³+ en el huésped se une a proteínas de alta afinidad, como la transferrina (Tf) en suero y la lactoferrina (Lf) en secreciones mucosas, lo que impide su captación por bacterias. Experimentos de unión química y espectroscopia de resonancia paramagnética electrónica han demostrado que la NE forma complejos con Tf, Lf y Fe. Este complejo induce la reducción de Fe³+ a Fe²+ y su disociación de Tf y Lf, liberando hierro utilizable por las bacterias. Además, algunas bacterias secretan sideróforos para competir por el Fe³+ unido a proteínas. La NE también estimula el crecimiento bacteriano al incrementar la producción de sideróforos. Estos compuestos son reconocidos por receptores en la membrana externa bacteriana, facilitando la internalización del hierro. La NE, además, promueve la producción de autoinductores que favorecen el crecimiento bacteriano, aunque los mecanismos subyacentes siguen sin aclararse.
Efectos sobre la virulencia y biopelículas bacterianas
La NE potencia la virulencia de patógenos como Yersinia ruckeri, aumentando significativamente la letalidad en modelos animales. Las biopelículas bacterianas, agregados microbianos encapsulados en matrices de polisacáridos y proteínas, están asociadas a la colonización y resistencia a antibióticos. Se ha demostrado que la NE induce la formación de biopelículas en múltiples especies bacterianas. Curiosamente, aunque la NE estimula el crecimiento de Escherichia coli, su combinación con levofloxacina incrementa la eficacia bactericida. Por lo tanto, los efectos de la NE varían según la bacteria y requieren mayor investigación.
Impacto en la microbiota intestinal
La microbiota intestinal, crucial para el metabolismo y la homeostasis del huésped, puede verse alterada por la NE liberada durante el estrés. Un estudio reciente en ratones con trauma y hemorragia analizó la composición del microbioma cecal mediante secuenciación del ARN ribosómico 16S. Aunque no se observaron diferencias significativas en la diversidad microbiana entre grupos, la administración de NE incrementó la diversidad en ratones en shock, dependiendo de la dosis requerida para mantener la presión arterial.
Consideraciones clínicas y efectos adversos
A pesar de su uso como fármaco de primera línea en el shock séptico, los efectos adversos de la NE cobran relevancia con dosis elevadas o infusiones prolongadas. Un estudio multicéntrico retrospectivo mostró que pacientes con shock séptico que recibieron dosis altas de NE (≥0,3 µg·kg⁻¹·min⁻¹) durante 24 horas presentaron un riesgo triple de muerte asociado a taquicardia. Además, la inestabilidad hemodinámica, el desequilibrio hídrico y la disfunción miocárdica contribuyen a un pronóstico desfavorable. Sin embargo, la evidencia sobre los efectos clínicos negativos sigue siendo limitada.
Perspectivas futuras
Es crucial profundizar en los mecanismos de acción de la NE y monitorear sus efectos adversos en la práctica clínica. Esto permitirá optimizar su uso y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en una comprensión integral de su papel inmunomodulador y microbiano.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002931