Efecto de la liberación de Ca2+ dependiente de los receptores de inositol 1,4,5-trisfosfato en la fibrilación auricular
La fibrilación auricular (FA) es una arritmia cardiaca común caracterizada por actividad eléctrica desorganizada en las aurículas. La patogénesis de la FA está estrechamente asociada con el remodelado eléctrico y estructural del miocardio, impulsado principalmente por alteraciones en la homeostasis del calcio (Ca2+). Los receptores de inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3R) desempeñan un papel crítico en la regulación de la señalización intracelular de Ca2+, y su desregulación se ha relacionado con el desarrollo y mantenimiento de la FA. Este artículo explora los mecanismos mediante los cuales la liberación de Ca2+ dependiente de IP3R contribuye a la FA, centrándose en el remodelado auricular, la inflamación, el estrés oxidativo (EO) y la interacción entre los IP3R y otras proteínas reguladoras de Ca2+.
IP3R y homeostasis del Ca2+ en la fibrilación auricular
Los IP3R son canales de Ca2+ intracelulares localizados en la membrana del retículo sarcoplásmico (RS). Su activación ocurre tras la unión de inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) y Ca2+, lo que induce la liberación de Ca2+ desde el RS al citosol. En los miocitos auriculares, los IP3R son más abundantes que en los ventriculares, lo que resalta su importancia en la señalización cálcica auricular. La activación de IP3R influye en la velocidad de conducción y el ritmo en los nodos sinoauriculares, y su desregulación se asocia con la fisiopatología de la FA.
Los IP3R agrupados presentan una mayor probabilidad de apertura que los aislados, lo que indica un funcionamiento cooperativo en estado agrupado. Su activación depende de concentraciones adecuadas de IP3 y Ca2+. Cuando la expresión de IP3R aumenta, el influjo de Ca2+ al RS es regulado por el intercambiador sodio-calcio (NCX). Este influjo desencadena la entrada de Na+, prolongando la duración del potencial de acción y el período refractario, facilitando así el mantenimiento de la FA. La sobrecarga de Ca2+ y Na+ también favorece la aparición de postdespolarizaciones tempranas y tardías, que contribuyen a la FA.
Remodelado auricular e IP3R
El remodelado estructural auricular, que incluye fibrosis, agrandamiento e infiltración grasa, es una característica clave de la FA. Estos cambios promueven un sustrato arritmogénico mediante conducción heterogénea y reentrada. Los IP3R participan en este proceso: por ejemplo, la acumulación de colágeno I (componente clave de la fibrosis) se inhibe en modelos con deficiencia de IP3R. Además, el remodelado eléctrico mediado por IP3R facilita el remodelado estructural al aumentar la poscarga y la resistencia periférica.
Estudios clínicos demuestran que el remodelado estructural auricular está presente tanto en FA paroxística como permanente. La importancia de los IP3R se respalda por la ausencia de FA en ratones transgénicos con deleción de IP3R2. Estos hallazgos subrayan el papel de los IP3R en la formación del sustrato arritmogénico.
Inflamación e IP3R
La inflamación es un factor clave en la FA. La FA postoperatoria puede predecirse mediante marcadores inflamatorios circulantes como proteína C reactiva, interleucina (IL)-2 e IL-6. La inflamación y fibrosis auriculares comparten vías de señalización que promueven heterogeneidad en la conducción. La señalización mediada por IP3R induce la secreción de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, proteína inflamatoria de macrófagos-1β).
La proteína TGF-β, implicada en fibrosis, estimula la liberación de citocinas inflamatorias, aumentando la predisposición a FA. El 2-aminoetoxidifenil borato, un inhibidor de IP3R, reduce la secreción de citocinas proinflamatorias. Esto sugiere que la inhibición de IP3R podría mitigar los efectos arritmogénicos de la inflamación.
Estrés oxidativo e IP3R
El EO surge por un desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes, generando especies reactivas de oxígeno (ROS). Las ROS activan la señalización de Ca2+ mediada por IP3R, particularmente en miocitos auriculares, donde estos receptores son más sensibles. La apertura de poros de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP), regulada por IP3R, induce remodelado eléctrico y promueve FA.
El pretratamiento con N-acetilcisteína (inhibidor de IP3R) previene la sobrecarga de Ca2+ mediada por IP3R1. Las ROS también activan quinasas (PKA, PKC, PKG), que fosforilan IP3R. Por ejemplo, la PKA media la fosforilación de IP3R1 e IP3R2, aumentando el Ca2+ en RS. La PKC incrementa el Ca2+ intracelular mediante la vía PLC-PKC-IP3R. La PKG fosforila selectivamente IP3R1, reduciendo las oscilaciones de Ca2+.
IP3R y apoptosis
El remodelado auricular, inflamación y EO se asocian con apoptosis, que altera la conducción eléctrica. Los IP3R regulan la apoptosis mediante Ca2+ y metabolismo de ATP. Proteínas anti-apoptóticas como Bcl-2 y Bax/Bak interactúan con IP3R, formando un complejo que controla la captación mitocondrial de Ca2+.
Mutaciones en IP3R afectan su función. La mutación P1059L en el dominio regulatorio de IP3R aumenta la afinidad por IP3, potenciando la señalización de Ca2+. Modelos con deleción doble de IP3R1/IP3R2 muestran anomalías cardíacas graves, como paredes miocárdicas delgadas, causando letalidad embrionaria. Mutaciones en canales de sodio (Nav1.5) alteran la función de IP3R1 a través de CaMKII, induciendo sobrecarga de Na+/Ca2+ y arritmias.
Interacción entre IP3R y otras proteínas reguladoras de Ca2+
Los IP3R interactúan con proteínas como el receptor de rianodina 2 (RyR2), TRPC3, STIM y ORAI1. En miocitos auriculares humanos, se observa cooperación funcional entre IP3R y RyR. Aunque RyR2 es más abundante en ventrículos, ambos receptores se co-localizan en microdominios auriculares, modulando la actividad de los canales.
TRPC3 media fibrosis cardíaca, base etiológica de FA. En ratones con deleción de TRPC3, se inhibe la FA inducida por angiotensina II. Un complejo formado por TRPC3, NCX e IP3R1 regula la homeostasis de Ca2+ durante respuestas inflamatorias. Los IP3R también interactúan con STIM/ORAI1, induciendo fugas de Ca2+ desde el RS. La entrada de Ca2+ operada por almacenamiento (SOCE) es regulada inversamente por STIM/ORAI1, destacando la compleja red de interacciones.
Conclusión
En resumen, la liberación de Ca2+ mediada por IP3R es crucial en la patogénesis de la FA, contribuyendo al remodelado auricular, inflamación, EO y apoptosis. Su desregulación causa sobrecarga de Ca2+/Na+, perpetuando la FA. Los IP3R interactúan con otras proteínas (RyR, TRPC3, STIM, ORAI1) para modular la homeostasis cálcica. Comprender estos mecanismos ofrece perspectivas terapéuticas para reducir la morbimortalidad asociada a la FA.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000898