Disulfiramo: Un fármaco reposicionado novedoso para la terapia contra el cáncer
El cáncer sigue siendo uno de los desafíos globales de salud más significativos, con tasas crecientes de prevalencia y mortalidad. Estrategias terapéuticas efectivas son cruciales para prolongar la supervivencia de los pacientes y reducir costos. El reposicionamiento de fármacos, que consiste en identificar nuevos usos terapéuticos para medicamentos aprobados, ha surgido como un enfoque prometedor, ofreciendo menores costos de investigación, plazos de desarrollo reducidos y perfiles de seguridad conocidos. El disulfiramo (DSF), aprobado por la FDA para el alcoholismo crónico, ha demostrado potencial como agente anticancerígeno. Esta revisión explora los mecanismos antitumorales del DSF, especialmente combinado con cobre (DSF/Cu), y su capacidad para dirigirse a diversas neoplasias humanas.
Introducción
El cáncer es una causa principal de muerte mundial, y se espera que su incidencia aumente. Los tratamientos tradicionales incluyen cirugía, radioterapia, inmunoterapia y quimioterapia. Aunque esta última sigue siendo efectiva, conlleva efectos secundarios significativos. El desarrollo de nuevos fármacos oncológicos enfrenta retos como altos costos y plazos prolongados. El reposicionamiento de fármacos permite aprovechar medicamentos ya aprobados, con perfiles toxicológicos y farmacocinéticos conocidos, para nuevas indicaciones.
El DSF, utilizado desde 1951 para el alcoholismo crónico, actúa inhibiendo irreversiblemente la aldehído deshidrogenasa (ALDH), induciendo acumulación de acetaldehído. Evidencia reciente sugiere aplicaciones del DSF más allá del alcoholismo, incluyendo inflamación, enfermedad de Lyme, trastornos metabólicos y cáncer. Estudios mecanísticos revelan que el DSF ejerce efectos anticancerígenos mediante estrés oxidativo, inhibición del proteasoma, reducción de angiogénesis, arresto del ciclo celular, disminución de la stemness de células madre cancerosas (CMC), reversión de resistencia a fármacos, limitación de metástasis y modulación del microambiente inmunológico.
Mecanismos anticancerígenos de DSF/Cu
Los efectos antitumorales del DSF se potencian significativamente al combinarse con cobre (Cu). El Cu, un metal traza esencial, participa en procesos celulares como respiración mitocondrial, generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y procesos antioxidantes. Las células cancerosas presentan niveles elevados de Cu, el cual promueve proliferación, angiogénesis y metástasis. El DSF se une al Cu en células tumorales, alterando enzimas dependientes de Cu e inhibiendo la cuproplasia (proliferación celular dependiente de Cu). Además, concentraciones altas de Cu inducen citotoxicidad mediante estrés oxidativo o inhibición enzimática, desencadenando una muerte celular específica denominada cuproptosis.
El principal metabolito del DSF combinado con Cu, el Cu(DDC)2 (bis-dietilditiocarbamato-cobre o CuET), es la forma activa responsable de la supresión tumoral. El Cu(DDC)2 exhibe potente actividad anticancerígena mediante alteración de niveles de ROS, activación de la vía MAPK e inhibición de la actividad del proteasoma. Además, DSF/Cu inhibe la señalización del factor nuclear kappa B (NF-kB), clave en supervivencia celular y resistencia a fármacos.
Efectos del DSF sobre las ROS
El estrés oxidativo ocurre cuando la acumulación de ROS excede la capacidad antioxidante celular. Niveles elevados de ROS son tóxicos, destruyendo estructuras celulares e induciendo apoptosis. La citotoxicidad del DSF se relaciona parcialmente con mayor producción de ROS. El DSF, DDC (su metabolito) y Cu(DDC)2 acumulan en células cancerosas, promoviendo generación de ROS. La interacción entre DDC y Cu²⁺ reduce este a Cu⁺, más tóxico, que reacciona con O₂ y Fe²⁺ para producir radicales hidroxilo (·OH) mediante reacciones tipo Fenton.
El DSF también inhibe la eliminación de ROS. Reduce la expresión de glutatión peroxidasa 4 (GPX4), impidiendo el clearance de ROS e induciendo ferroptosis en glioblastoma (GBM). El tratamiento con DSF/Cu provoca muerte en células de carcinoma hepatocelular (HCC) a través de ferroptosis, asociada a activación compensatoria del factor NRF2, regulador clave del estrés oxidativo. Además, el DSF, como inhibidor específico de ALDH, bloquea la detoxificación mediada por isoenzimas de ALDH.
Efectos del DSF en la inhibición del proteasoma
El proteasoma, compuesto por un núcleo catalítico 20S y un regulador 19S, degrada proteínas ubiquitinadas. Las células cancerosas dependen críticamente del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), convirtiéndolo en blanco terapéutico. El DSF/Cu o Cu(DDC)2 bloquea la vía p97 del proteasoma, induciendo acumulación de proteínas poliubiquitinadas y muerte celular. Cu(DDC)2 muestra mayor citotoxicidad en diversas líneas celulares que DSF o DDC solos.
Mecánicamente, Cu(DDC)2 se une a proteínas con grupos tiol, induciendo agregación y disfunción de NPL4, adaptador de la segregasa p97 esencial para la actividad proteasomal. Esto genera acumulación de proteínas mal plegadas, estrés del retículo endoplásmico (RE) y respuesta a choque térmico (HSR). La segregasa p97 inactiva también interfiere con la replicación del ADN, causando daño y estrés replicativo. La inhibición del proteasoma por DSF/Cu suprime la señalización NF-kB, conocida por su papel antiapoptótico en tumores.
El DSF como blanco de células madre cancerosas (CMC)
Las CMC son una subpoblación quiescente con capacidad de autorrenovación y diferenciación, crucial en iniciación, recaída, metástasis y resistencia terapéutica. ALDH, marcador clásico de CMC, es inhibido irreversiblemente por DSF. Estudios recientes demuestran que el DSF inhibe eficazmente CMC en leucemia mieloide aguda (AML), cáncer de mama y ovario (OC), mediante múltiples mecanismos. Por ejemplo, DSF/Cu inhibe ALDH1A1 en cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), reduciendo crecimiento y recidiva. En cáncer de mama, disminuye la expresión de factores de transcripción relacionados con stemness en CMC ALDH-positivas, superando resistencia a cisplatino.
Evidencia reciente cuestiona si la toxicidad del DSF en CMC se debe únicamente a la inhibición de ALDH. Algunos estudios sugieren que los complejos DSF/Cu bloquean CMC en cáncer de mama al suprimir la vía NF-kB-genes de stemness. Además, DSF combinado con radioterapia inhibe crecimiento tumoral primario y metástasis pulmonar, aumentando daño en el ADN e induciendo apoptosis y autofagia en CMC irradiadas.
DSF revierte resistencia a fármacos
La resistencia a fármacos, intrínseca o adquirida, es un obstáculo significativo. Factores como hipoxia, bombas de eflujo, activación de NF-kB y presencia de CMC contribuyen a esta resistencia. DSF/Cu revierte resistencia en múltiples cánceres. Por ejemplo, en NSCLC, induce producción de superóxido y estrés mitocondrial, mitigando resistencia a radiación y quimioterapia. En células A549/Taxol (resistentes a taxol) y KB/VCR (resistentes a vincristina), reduce expresión de ALDH2 y factores de transcripción de stemness. Además, DSF inhibe ATP7A, aumentando aductos de platino-ADN y apoptosis en carcinoma urotelial (UC). En cáncer de mama, revierte quimiorresistencia al dirigirse a NF-kB, sensibilizando células a radiación y quimioterapia.
Sistemas mejorados de liberación de DSF
A pesar de su potencial, estudios clínicos con DSF/Cu muestran resultados inconsistentes, probablemente por degradación rápida de DSF o modificación hepática de DDC. Para superar esto, se han desarrollado sistemas de liberación como liposomas, micelas poliméricas y nanopartículas de albúmina que encapsulan DSF/DDC. Estos sistemas protegen los grupos tiol de DDC, aumentando concentración en lesiones y reduciendo citotoxicidad. Las nanopartículas son capturadas eficientemente por células tumorales, mejorando la entrega. Sistemas de co-liberación de DSF con otros quimioterápicos promueven efectos sinérgicos y superan resistencias.
Retos y perspectivas
Aunque el DSF es prometedor, persisten desafíos para su aplicación clínica. La citotoxicidad de DSF depende del Cu, requiriendo suplementación en pacientes con deficiencia. Es crucial equilibrar la eficacia de DSF/Cu con su alta citotoxicidad. Además, DSF/Cu regula el microambiente inmunológico e induce muerte celular inmunogénica, pero se necesita investigación para evitar liberación excesiva de citocinas. Las interacciones farmacológicas con otros medicamentos deben evaluarse cuidadosamente. Combinaciones con otros metales, como zinc, también merecen exploración. Futuros estudios deben enfocarse en mecanismos profundos y aplicaciones clínicas.
Conclusión
El disulfiramo, especialmente combinado con cobre, exhibe efectos anticancerígenos potentes en múltiples neoplasias. Sus mecanismos incluyen inducción de ROS, inhibición del proteasoma y supresión de NF-kB. Además, el DSF dirige CMC y revierte resistencia a fármacos. Sistemas avanzados de liberación y estudios clínicos robustos son esenciales para maximizar su potencial terapéutico en oncología.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002909