Disqueratosis Acantolítica Papular del Área Anogenital con Nuevas Mutaciones en el Gen ATP2C1
La disqueratosis acantolítica papular (PAD) es una afección dermatológica poco frecuente, caracterizada por la presencia de múltiples pápulas lisas, de coloración cutánea o blancas, localizadas típicamente en la región anogenital. Esta entidad ha despertado interés creciente debido a sus similitudes clínicas e histopatológicas con otras dermatosis, como la enfermedad de Hailey-Hailey (HHD) y la enfermedad de Darier (DD). La identificación de mutaciones novedosas en el gen ATP2C1 en pacientes con PAD ha aportado nuevos conocimientos sobre la base genética de este trastorno y su relación con la HHD.
El primer caso de PAD fue descrito en 1984 en una mujer de 23 años con manifestaciones patológicas de acantólisis focal disqueratósica (FAD). Desde entonces, se han reportado aproximadamente 30 casos a nivel mundial, con predilección por mujeres de mediana edad. No obstante, la PAD también puede presentarse en hombres, aunque con menor frecuencia, con solo seis casos masculinos documentados hasta la fecha. Clínicamente, se manifiesta con pápulas múltiples de 1 a 5 mm de diámetro, que pueden coalescer en placas y asociarse a prurito o sensación urente. El curso es crónico, afectando principalmente vulva, periné y área perianal, aunque también puede comprometer muslos superiores, región inguinal y epitelio vaginal.
El examen histopatológico de las lesiones revela hiperqueratosis, paraqueratosis, acantólisis con grados variables de disqueratosis, y presencia de corps ronds y granos. Estos hallazgos no son exclusivos de la PAD y pueden observarse en la DD y la HHD. Sin embargo, la PAD se distingue por la ausencia de depósitos de inmunoglobulinas o complemento, lo que permite descartar enfermedades ampollares autoinmunes.
Estudios genéticos han identificado mutaciones en el gen ATP2C1 como posibles causantes de la PAD. Este gen codifica la bomba Ca²⁺-ATPasa tipo 1 de la vía secretora humana (hSPCA1), localizada en el aparato de Golgi de los queratinocitos, esencial para el transporte y almacenamiento de iones de calcio. Las mutaciones en ATP2C1 alteran las adhesiones intercelulares, generando la acantólisis característica de la PAD y la HHD.
En este estudio, se analizaron mutaciones en los genes ATP2C1 y ATP2A2 en dos pacientes con PAD esporádica. El caso 1 correspondió a un hombre de 39 años con erupciones pruriginosas perianales de 5 años de evolución. El examen clínico mostró pápulas y nódulos del color de la piel en torno al ano. La histopatología evidenció acantólisis suprabasal e intraspinoza extensa, con escasas células disqueratósicas y un patrón de «muro de ladrillos desmoronado». El caso 2 fue una mujer de 60 años con lesiones genitales pruriginosas. La biopsia de las pápulas en labios mayores mostró células disqueratósicas típicas y acantólisis en el estrato espinoso superior.
El ADN genómico se extrajo de sangre periférica de los pacientes, sus padres y 100 controles sanos. Las muestras de piel se fijaron en formaldehído al 4%, se incluyeron en parafina y se tiñeron. Los exones de ATP2C1 y ATP2A2 se amplificaron mediante PCR y se secuenciaron.
En el caso 1, se identificó una mutación heterocigota de sentido erróneo en el exón 17 de ATP2C1 (NM_014382.4: c.1468T>C, p.C490R). En el caso 2, se halló una mutación heterocigota sin sentido en el exón 25 (c.2395C>T, p.R799X). Estas mutaciones no se detectaron en los padres, controles ni en bases de datos como el NCBI SNP. La mutación p.C490R es novedosa y se predijo como «posiblemente dañina» mediante PolyPhen, «deletereo» por PROVEAN y «patógena» por MutationTaster. La mutación p.R799X genera una proteína truncada de 798 aminoácidos, carente de los últimos 121, afectando dominios funcionales de la hSPCA1.
Las mutaciones identificadas se localizan en regiones citoplasmáticas y luminales de la hSPCA1, alterando probablemente su estructura y función en el transporte de calcio, lo que explica la acantólisis observada. Estos hallazgos respaldan que las mutaciones en ATP2C1 pueden causar PAD y refuerzan la hipótesis de que la PAD representa una forme fruste o variante localizada de la HHD, perteneciendo a un mismo espectro patológico.
Estudios previos han descrito mutaciones en ATP2C1 en seis casos adicionales de PAD, con reportes de progresión a HHD típica o coexistencia de ambas entidades. La conservación evolutiva de los residuos afectados sugiere su relevancia funcional en la actividad de la hSPCA1.
En conclusión, este estudio confirma el papel de las mutaciones en ATP2C1 en la etiología de la PAD y subraya su relación genética con la HHD. Futuras investigaciones deberán explorar los mecanismos fisiopatológicos y posibles terapias dirigidas para esta enfermedad.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001443