Disferlinopatía en una cohorte de pacientes chinos: características clínicas, espectro de mutaciones y hallazgos en imágenes
La disferlinopatía comprende un grupo de distrofias musculares autosómicas recesivas causadas por mutaciones en el gen de la disferlina (DYSF). Esta condición incluye fenotipos clínicos como la miopatía de Miyoshi (MM), la distrofia muscular de cinturas tipo 2B (LGMD2B) y presentaciones atípicas, como el fenotipo proximo-distal (PD) y la miopatía distal del compartimento anterior. A pesar de los avances genéticos, la correlación genotipo-fenotipo en la disferlinopatía sigue siendo poco clara, especialmente por la identificación creciente de casos atípicos y la variabilidad intra-familiar. Este estudio analizó las características clínicas, el espectro de mutaciones y los hallazgos de imagen en una cohorte china de pacientes con disferlinopatía, aportando nuevas perspectivas sobre su diversidad genética y fenotípica.
Métodos
Se analizaron retrospectivamente 28 pacientes consecutivos y 27 familiares de 23 familias entre julio de 2014 y febrero de 2019. Las evaluaciones incluyeron medición de creatina quinasa sérica, electromiografía, biopsia muscular y resonancia magnética (RM) muscular. La infiltración grasa en músculos de muslo y pierna se cuantificó mediante la intensidad de señal en RM. El análisis genético empleó secuenciación de próxima generación dirigida (NGS) con un panel de 420 genes asociados a enfermedades neuromusculares (ENM). Las mutaciones se confirmaron mediante secuenciación Sanger, y las variantes novedosas se clasificaron según las guías del American College of Medical Genetics and Genomics. Se obtuvo consentimiento informado de los participantes.
Resultados
Se identificaron 26 mutaciones diferentes en DYSF, incluyendo 13 novedosas (10 patogénicas y 3 probablemente patogénicas). La mutación c.1667T>C se detectó en cinco familias no relacionadas (19,6% de los alelos), sugiriendo un efecto fundador en la población china. Las mutaciones c.797-798delTT y c.836A>T estuvieron presentes en cuatro alelos cada una. Las mutaciones c.1667T>C y c.836A>T solo se han reportado en pacientes chinos, destacando especificidad étnica.
Los fenotipos clínicos incluyeron MM (11 pacientes), LGMD2B (13) y PD (4). La afectación de miembros inferiores se observó en 15/28 pacientes, predominando en MM (8/11) versus LGMD2B (3/13). La edad media de inicio fue 22,0 ± 7,2 años, con inicio más temprano en MM (17,9 ± 7,2 años) que en LGMD2B (25,0 ± 8,1 años). Los portadores de c.1667T>C presentaron inicio más tardío (27,5 ± 9,5 años) versus no portadores (19,6 ± 4,6 años).
Dos familias mostraron variabilidad intra-familiar. En la Familia 3, un hermano presentó MM (debilidad distal progresiva a proximal) y otro LGMD2B (dificultad para correr y debilidad proximal leve). En la Familia 23, un paciente con fenotipo PD portaba mutaciones heterocigotas compuestas (c.1644delA y c.5828_5843delCCTTGGACCAGCTGGA), mientras un familiar con homocigosis c.1644delA presentó MM.
La RM muscular reveló patrones distintivos de infiltración grasa. En muslos, los grupos posteriores (semimembranoso, semitendinoso, bíceps femoral), vasto lateral y aductor mayor fueron los más afectados, con puntuación media de infiltración de 1,0 (anterior), 1,0 (medial) y 2,0 (posterior). En piernas, el compartimento posterior (sóleo, gastrocnemios) mostró mayor afectación (puntuación 3,0), superando significativamente a los compartimentos anterior y central.
Discusión
El 50% de las mutaciones identificadas fueron novedosas, localizándose principalmente en los dominios C2 y DysF de DYSF. Los dominios C2, altamente conservados, participan en la unión a calcio y fosfolípidos, esenciales para la reparación membranaria. Mutaciones en estos dominios, especialmente C2G, alterarían la función de la disferlina, promoviendo su degradación. Las mutaciones en dominios DysF internos podrían desestabilizar la estructura proteica.
La especificidad étnica de mutaciones como c.1667T>C y c.836A>T contrasta con reportes en poblaciones japonesas, sugiriendo influencia de factores poblacionales en el espectro mutacional de DYSF. La asociación de c.1667T>C con inicio tardío amplía el conocimiento sobre correlaciones genotipo-fenotipo.
La variabilidad intra-familiar observada, pese a mutaciones idénticas, indica la participación de factores epigenéticos, ambientales o genes modificadores en la expresión fenotípica. Esta complejidad subraya la necesidad de investigar mecanismos adicionales en la patogénesis de la disferlinopatía.
Conclusión
Este estudio caracteriza la disferlinopatía en una cohorte china, identificando un alto porcentaje de mutaciones novedosas y resaltando la especificidad étnica de DYSF. Las mutaciones c.1667T>C y c.836A>T, únicas en esta población, se asocian a características clínicas distintivas. La variabilidad intra-familiar refleja la naturaleza multifactorial de la enfermedad, involucrando interacciones genético-ambientales. Estos hallazgos contribuyen a una comprensión más profunda de la disferlinopatía y facilitan enfoques diagnósticos y terapéuticos personalizados.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001343