Disbiosis de la Microbiota Intestinal en Pacientes con Preeclampsia durante el Segundo y Tercer Trimestre
Introducción
La preeclampsia (PE) es un trastorno multisistémico específico del embarazo caracterizado por hipertensión y proteinuria u otras complicaciones sistémicas después de las 20 semanas de gestación. Afectando al 3%–8% de los embarazos a nivel mundial, sigue siendo una causa principal de morbilidad y mortalidad materna y perinatal. A pesar de extensas investigaciones, la etiología precisa de la PE sigue siendo incierta, aunque se han implicado la disfunción endotelial, la placentación anormal, el estrés oxidativo y la inflamación sistémica. Estudios recientes sugieren que la disbiosis de la microbiota intestinal—una alteración en la composición y función de las comunidades microbianas intestinales—podría contribuir a vías metabólicas e inflamatorias vinculadas a la PE. La microbiota intestinal desempeña roles críticos en el metabolismo del huésped, la regulación inmune y la absorción de nutrientes, y su desequilibrio se ha asociado con condiciones como obesidad, hipertensión y diabetes. Este estudio investiga los cambios longitudinales en la composición de la microbiota intestinal durante el segundo (T2) y tercer trimestre (T3) en pacientes con PE en comparación con controles sanos, con el objetivo de identificar biomarcadores microbianos y elucidar mecanismos potenciales que vinculen la disbiosis intestinal con la patogénesis de la PE.
Metodología
Diseño del Estudio y Participantes
Se realizó un estudio de casos y controles anidado en el Hospital de Salud Materno-Infantil de Nanjing, con 25 pacientes con PE y 25 controles sanos pareados. Los participantes fueron reclutados durante el primer trimestre (T1: 6–8 semanas de gestación), recolectándose muestras fecales en T2 (20–24 semanas) y T3 (32–34 semanas). El diagnóstico de PE siguió los criterios del American College of Obstetricians and Gynecologists, requiriendo hipertensión sostenida (≥140/90 mmHg) y proteinuria (≥300 mg/24 horas) o disfunción orgánica. Los criterios de exclusión incluyeron condiciones crónicas preexistentes, embarazos múltiples y uso reciente de antibióticos o inmunosupresores.
Recolección de Muestras y Análisis Microbiano
Las muestras fecales se almacenaron a -80°C. El ADN se extrajo mediante el método CTAB/SDS, y la región V4 del gen 16S rRNA se amplificó con los cebadores 515F/806R. La secuenciación se realizó en la plataforma Ion S5™ XL. Tras filtrado de calidad y remoción de quimeras, las unidades taxonómicas operacionales (OTUs) se agruparon al 97% de similitud usando Uparse. La anotación taxonómica utilizó la base de datos Silva.
Análisis Estadístico
La diversidad alfa (índices de Shannon y Simpson) y beta (distancias UniFrac ponderadas) se calcularon con QIIME. Las diferencias en composición microbiana se evaluaron mediante pruebas de Wilcoxon, t de Student y ANOSIM. El análisis de efecto lineal discriminante (LEfSe) identificó taxones diferencialmente abundantes entre grupos (puntaje LDA log >4,0).
Resultados
Características de los Participantes
No se observaron diferencias significativas en edad, IMC o edad gestacional entre pacientes con PE y controles en T2 o T3. En el grupo PE, 10 muestras de T3 no estuvieron disponibles por limitaciones logísticas, pero sus características basales no difirieron de los 15 casos restantes.
Composición de la Microbiota Intestinal
A nivel de filo, Firmicutes dominó en todos los grupos (control T2: 75,57%; PE T3: 60,62%), seguido por Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria y Tenericutes. Fusobacteria y Verrucomicrobia constituyeron <1% de la microbiota. A nivel familiar, Lachnospiraceae, Bacteroidaceae y Ruminococcaceae fueron predominantes.
Cambios Longitudinales en la Microbiota Intestinal
Controles (T2 vs. T3):
- Proteobacteria disminuyó significativamente (mediana T2: 2,25% [1,24%–3,30%] vs. T3: 0,64% [0,20%–1,20%]; Z = -3,880; P <0,05).
- Tenericutes se redujo (mediana T2: 0,12% [0,03%–3,10%] vs. T3: 0,03% [0,02%–0,17%]; Z = -2,369; P <0,05).
- Enterobacteriaceae (familia de Proteobacteria) disminuyó marcadamente (mediana T2: 0,95% [0,25%–1,64%] vs. T3: 0,01% [0,004%–0,023%]; Z = -5,685; P <0,05).
Grupo PE (T2 vs. T3):
- Bacteroidetes aumentó significativamente (mediana T2: 18,16% [12,99%–30,46%] vs. T3: 31,09% [19,89%–46,06%]; Z = -2,417; P <0,05).
- No hubo cambios significativos en otros filos o familias principales.
Diferencias entre PE y Controles
T2:
No se observaron diferencias en diversidad alfa ni en composición microbiana a nivel de filo/familia.
T3:
- Nivel de Filo:
- La abundancia de Firmicutes fue menor en PE (60,62% ±15,17% vs. 75,57% ±11,53%; t = -3,405; P <0,05).
- Bacteroidetes (31,09% [19,89%–46,06%] vs. 18,24% [12,90%–32,04%]; Z = -2,537; P <0,05) y Proteobacteria (1,52% [1,05%–2,61%] vs. 0,64% [0,20%–1,20%]; Z = -3,310; P <0,05) estuvieron elevados en PE.
- Nivel Familiar:
- Enterobacteriaceae se enriqueció significativamente en PE (0,75% [0,20%–1,00%] vs. 0,01% [0,004%–0,023%]; Z = -4,152; P <0,05).
Diversidad Beta y Biomarcadores Taxonómicos
El PCoA basado en distancias UniFrac ponderadas mostró agrupamientos distintos entre PE y controles en T3 (P =0,016) pero no en T2 (P =0,040). LEfSe identificó Bacteroidetes, Bacteroidia y Bacteroidales como enriquecidos en PE, mientras que Firmicutes, Clostridia, Clostridiales y Lachnospiraceae estuvieron reducidos (LDA log >4,0).
Discusión
Dinámica de la Microbiota Intestinal durante el Embarazo
Este estudio resalta cambios longitudinales en la microbiota intestinal durante embarazos normales, destacando la disminución de Proteobacteria y Tenericutes de T2 a T3. Estos filos se asocian con respuestas inflamatorias y alteraciones metabólicas, sugiriendo una adaptación para mitigar la inflamación sistémica conforme avanza el embarazo. En contraste, las pacientes con PE exhibieron una trayectoria divergente, con incremento significativo de Bacteroidetes en T3, coincidiendo con el inicio clínico de la enfermedad.
Disbiosis y Patogénesis de la PE
La disbiosis específica de T3 en PE—caracterizada por reducción de Firmicutes y elevación de Bacteroidetes/Proteobacteria—coincide con hallazgos en trastornos metabólicos e inflamatorios. Bacteroidetes, fuente principal de lipopolisacáridos (LPS), podría impulsar inflamación sistémica mediante activación de TLR4, contribuyendo a disfunción endotelial e hipertensión. La reducción de Firmicutes podría disminuir ácidos grasos de cadena corta (AGCC) antiinflamatorios, afectando la regulación de la presión arterial. El enriquecimiento de Enterobacteriaceae en PE refuerza un ambiente proinflamatorio, ya que esta familia incluye patógenos como Escherichia coli que exacerban la endotoxemia.
Consideraciones Metodológicas
Aunque la diversidad alfa no difirió entre grupos, el análisis de diversidad beta confirmó cambios composicionales en PE. La ausencia de diferencias en T2 sugiere que la disbiosis emerge cerca de la manifestación clínica de la PE, subrayando la importancia del muestreo longitudinal. Limitaciones incluyen tamaño muestral reducido, ausencia de datos dietéticos y mecanismos no explorados, que futuros estudios deberán abordar mediante metabolómica y modelos animales.
Conclusión
Este estudio identifica disbiosis significativa de la microbiota intestinal en pacientes con PE durante T3, caracterizada por expansión de Bacteroidetes y Proteobacteria, y reducción de Firmicutes. Estos cambios se correlacionan con vías inflamatorias implicadas en la patogénesis de la PE. Restaurar el equilibrio microbiano mediante intervenciones dietéticas o probióticas podría ofrecer estrategias preventivas novedosas, justificando investigación futura.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000734