Dirigirse al reservorio del VIH: terapia con receptores quiméricos de antígeno para la cura del VIH
A pesar del éxito notable de la terapia antirretroviral (ART) en suprimir la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), sigue siendo incapaz de erradicar el virus debido a la persistencia de reservorios virales. Estos reservorios, compuestos principalmente por células infectadas latentes de larga vida que albergan ADN viral competente para la replicación, representan una barrera significativa para lograr una cura funcional del VIH. Para abordar este desafío, inmunoterapias innovadoras, en particular la terapia con receptor quimérico de antígeno (CAR), han surgido como estrategias prometedoras. Esta revisión explora el diseño, desarrollo y aplicaciones clínicas de la terapia con CAR para dirigirse al reservorio del VIH, con enfoque en células T CAR, células natural killer (NK) CAR y células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSPC) que codifican CAR.
Introducción
La ART ha transformado la infección por VIH de una enfermedad fatal en una condición crónica manejable al reducir la carga viral a niveles indetectables. Sin embargo, la ART no puede eliminar el VIH porque el virus se integra en el genoma de las células huésped, formando reservorios latentes. Estos reservorios permanecen inactivos y evaden la detección inmune, lo que provoca rebote viral tras la interrupción de la ART. Estrategias como «shock and kill», «block and lock» y terapia génica se han explorado para reducir el tamaño del reservorio, pero ninguna ha logrado supresión viral sostenida sin ART. Los controladores de élite, individuos raros que controlan espontáneamente la replicación del VIH, han inspirado enfoques terapéuticos que combinan reducción del reservorio y potenciación de la inmunidad anti-VIH. Entre estos, la terapia con CAR ha ganado relevancia debido a su éxito en tratar neoplasias hematológicas y su potencial para redirigir células inmunes hacia células infectadas por el VIH.
Terapia con CAR para la cura del VIH
La terapia con CAR implica modificar genéticamente células inmunes para expresar receptores sintéticos que reconocen antígenos específicos. Los CAR consisten en un dominio extracelular de unión a antígeno, un dominio transmembrana y dominios de señalización intracelular. El dominio extracelular, típicamente derivado de un anticuerpo monoclonal (mAb), permite el reconocimiento antigénico independiente del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Dominios de señalización intracelular, como CD3ζ, CD28, 4-1BB u OX40, mejoran la activación, proliferación y citotoxicidad celular.
Las células T CAR han demostrado éxito notable en tratar cánceres como linfomas de células B, leucemia linfoblástica aguda y mieloma múltiple. De manera similar, la terapia con CAR para el VIH busca potenciar la inmunidad anti-VIH y eliminar reservorios virales. Estudios tempranos probaron terapias adoptivas con células T en individuos infectados, pero su eficacia fue limitada. Avances recientes en tecnología CAR han renovado el interés en su aplicación para la cura del VIH.
Terapia con células T CAR para la cura del VIH
Las células T CAR para VIH están diseñadas para reconocer y eliminar células que expresan antígenos virales. A diferencia de los linfocitos T citotóxicos (CTL) convencionales, que requieren presentación de MHC-I, las células T CAR pueden unirse directamente a antígenos, superando los mecanismos de evasión inmune del VIH. Por ejemplo, la proteína Nef del VIH reduce la expresión de MHC-I, permitiendo que células infectadas evadan la eliminación por CTL. Las células T CAR evitan esta limitación al reconocer antígenos del VIH de manera independiente del MHC.
La terapia autóloga con células T CAR implica aislar células T del paciente, modificarlas genéticamente para expresar CAR, expandir las células modificadas in vitro y reinfundirlas en el paciente. Estas células T CAR pueden migrar a reservorios tisulares, como ganglios linfáticos y tracto gastrointestinal, donde persiste el VIH. Estudios en modelos de ratones humanizados muestran que células T CAR reducen la carga viral y protegen células T CD4+ de la depleción inducida por VIH.
Diseño de construcciones CAR anti-VIH
El diseño de CAR ha evolucionado para mejorar su eficacia. Los CAR de primera generación, con un solo dominio de señalización (CD3ζ), mostraron persistencia y citotoxicidad limitadas. Los CAR de segunda generación incorporaron dominios coestimuladores (p. ej., CD28 o 4-1BB), mejorando activación y supervivencia celular. Los CAR de tercera generación combinan múltiples dominios coestimuladores, incrementando potencia anti-VIH. Por ejemplo, un CAR de tercera generación con dominios 4-1BB y OX40 mostró supresión viral superior a diseños previos.
Para potenciar la función de células T CAR, se han desarrollado construcciones duales que expresan dos CAR con dominios de señalización distintos (p. ej., 4-1BB/CD3ζ y CD28/CD3ζ), mejorando proliferación y funciones efectoras. Células T CAR duales que coexprimen inhibidores de fusión CXCR4 mostraron mayor supervivencia y supresión del VIH en modelos animales.
Los CAR bispecíficos y trispecíficos dirigen múltiples epítopos conservados en la proteína de envoltura (Env) del VIH, reduciendo riesgo de escape viral. Un CAR bispecífico combinando CD4 y el mAb 17b mostró potencia mejorada contra diversos aislamientos del VIH. CAR trispecíficos con un tercer dominio (p. ej., CCR5) han mostrado potencial para lograr remisión duradera sin ART.
CAR basados en anticuerpos ampliamente neutralizantes
Anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs) que reconocen epítopos conservados de Env se han integrado en diseños de CAR. CAR basados en bNAbs como 10E8, 3BNC117 y VRC01 exhiben actividad citolítica potente contra células infectadas. Estos CAR pueden eliminar células reactivadas de la latencia en individuos tratados con ART, destacando su potencial para reducir reservorios.
DuoCARs multispecíficos, que reconocen múltiples sitios de Env, han mostrado actividad antiviral amplia en modelos preclínicos. Células duoCAR T suprimen replicación viral en sitios anatómicos como el bazo y eliminan monocitos y macrófagos infectados, contribuyentes clave al reservorio.
Plataformas universales de células T CAR
Para abordar la diversidad del VIH y minimizar resistencia, se han desarrollado plataformas universales como el CAR convertible™ (cCAR™). Este sistema emplea un receptor NKG2D modificado fusionado a dominios de señalización 4-1BB y CD3ζ, que se une a ligandos MIC mutantes fusionados con bNAbs (MicAbody). Células cCAR™ T demuestran eliminación efectiva de células de reservorio reactivadas en pacientes bajo ART.
Células NK CAR para la cura del VIH
Las células NK CAR ofrecen ventajas como menor riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) y síndrome de liberación de citoquinas (CRS). Células NK, cruciales en inmunidad antiviral, ven su función comprometida durante la infección por VIH. Las células NK CAR modificadas para expresar CAR específicos restauran actividad antiviral.
La línea celular NK-92 se usa comúnmente en estudios preclínicos. Por ejemplo, células NK que expresan CD4ζ muestran mayor supresión del VIH in vitro. Células NK CAR universales, dirigidas mediante moléculas adaptadoras a múltiples epítopos de Env, exhiben actividad amplia contra subtipos B y C del VIH.
HSPC que codifican CAR para la cura del VIH
La terapia basada en HSPC implica modificar células madre hematopoyéticas para expresar CAR anti-VIH, que se diferencian en células T y NK funcionales. Estas células pueden migrar a reservorios y suprimir la replicación viral in vivo. Por ejemplo, células derivadas de HSPC que expresan CAR basados en CD4 muestran persistencia a largo plazo en tejidos linfoides, cerebro y tracto gastrointestinal en modelos primates.
CAR de segunda generación optimizados para diferenciación de HSPC han demostrado mejor supresión viral y menor toxicidad. Esta estrategia representa un enfoque prometedor para lograr control viral duradero y cura funcional.
Ensayos clínicos de terapia con células T CAR en infección por VIH
Ensayos clínicos de células T CAR para VIH se remontan a los años 90. Estudios iniciales con células T modificadas con CD4ζ demostraron seguridad pero eficacia limitada. Ensayos recientes evalúan diseños mejorados, como CAR duales y basados en bNAbs. Un ensayo de fase I con células T CAR basadas en VRC01 mostró reducción de ARN viral celular y provirus intacto en pacientes bajo ART, a pesar de rebote viral posterior.
Estudios en curso evalúan seguridad y eficacia de células duoCAR T y células T CAR que expresan CXCR5 para atacar reservorios en células T foliculares. Estos esfuerzos buscan lograr supresión viral duradera y reducción del reservorio.
Perspectivas y desafíos en terapia con CAR para VIH
A pesar de su potencial, la terapia con CAR enfrenta retos clave. Primero, garantizar persistencia y migración de células CAR a reservorios tisulares. Segundo, la susceptibilidad de CAR basados en CD4 a la infección por VIH requiere estrategias como eliminación de correceptores o uso de bNAbs para proteger células modificadas. Tercero, se necesita optimizar producción a escala y seguridad.
Conclusión
La terapia con CAR representa un enfoque transformador para erradicar el reservorio del VIH y lograr una cura funcional. Avances en diseño de CAR, incluyendo construcciones bispecíficas, trispecíficas y universales, han mejorado potencia y amplitud antiviral. Células T CAR, NK CAR y HSPC que codifican CAR ofrecen estrategias complementarias para eliminar reservorios en diversos sitios anatómicos. Ensayos clínicos en curso exploran la seguridad y eficacia de estas terapias, con el objetivo final de lograr remisión duradera sin ART. Innovación continua y colaboración multidisciplinaria serán esenciales para superar los desafíos restantes y materializar el potencial de la terapia con CAR para la cura del VIH.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002904