Dianas emergentes de inmunoterapia en el cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer a nivel mundial, a pesar de los avances en terapias convencionales como cirugía, quimioterapia, radioterapia y terapias dirigidas. La inmunoterapia, particularmente los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI), ha revolucionado los paradigmas de tratamiento al aprovechar el sistema inmunológico del huésped para lograr respuestas duraderas. Aunque los inhibidores dirigidos al antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y al eje muerte programada-1 (PD-1)/ligando de muerte programada 1 (PD-L1) han demostrado beneficios clínicos, solo el 15–25% de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) responden a estas terapias. Los mecanismos de resistencia y el microambiente tumoral (TME) inmunosupresor obligan a explorar nuevos puntos de control inmunológicos. Esta revisión destaca dianas emergentes más allá de PD-1/PD-L1 y CTLA-4, centrándose en vías co-inhibitorias y co-estimuladoras en células T, macrófagos y células asesinas naturales (NK).
Puntos de control co-inhibitorios en linfocitos T
Gen 3 de activación linfocitaria (LAG-3)
LAG-3 (CD223), ubicado en el cromosoma 12, comparte homología estructural con CD4 y se une al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase II con alta afinidad. Se expresa en células NK, células T activadas, células dendríticas (DC) y células T reguladoras (Treg). LAG-3 suprime el metabolismo de las células T CD4+ y la biogénesis mitocondrial, mientras que la proteína 1 similar al fibrinógeno (FGL1), un nuevo ligando de LAG-3 secretado por células tumorales, inhibe de forma independiente la activación de linfocitos T.
En el CPNM, la expresión de LAG-3 se correlaciona con los niveles de PD-1/PD-L1 y un peor pronóstico, aunque estudios contradictorios asocian los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) LAG-3+ con una mayor supervivencia. Estudios preclínicos demuestran que los anticuerpos anti-LAG-3 (p. ej., LBL-007) sinergizan con inhibidores de PD-1 para mejorar el control tumoral. Los ensayos clínicos que evalúan combinaciones de agentes anti-LAG-3 (IMP321, LAG525) con terapias anti-PD-1 (NCT03625323, NCT03365791) están en curso para CPNM y cáncer de pulmón microcítico (CPM).
Molécula 3 con dominio de inmunoglobulina y mucina en células T (TIM-3)
TIM-3, expresada en células Th1, linfocitos T citotóxicos (CTL), Treg y células NK, interactúa con galectina-9 (Gal-9) para inducir muerte de células Th1 y promover la inmunosupresión mediada por Treg. En el CPNM, la sobreexpresión de TIM-3 en células T CD4+ y NK se correlaciona con estadios tumorales avanzados, metástasis linfáticas y menor supervivencia. Los niveles exosomales de TIM-3 y Gal-9 en sangre periférica sirven como biomarcadores no invasivos de pronóstico.
El bloqueo de TIM-3 revierte el agotamiento de linfocitos T y sinergiza con inhibidores de PD-1. Ensayos de fase I con agentes anti-TIM-3 (TSR-022, RO7121661) combinados con inhibidores de PD-1 o quimioterapia están en desarrollo (NCT03307785, NCT03708328).
Homólogo 3 de B7 (B7-H3)
B7-H3 (CD276) exhibe roles duales: en estudios tempranos co-estimula linfocitos T, pero en hallazgos recientes suprime la producción de IL-2 e IFN-γ. Sobreexpresado en el 70–80% de los casos de CPNM, B7-H3 se asocia con antecedentes tabáquicos, mal pronóstico y resistencia a inhibidores de PD-1. Preclínicamente, el bloqueo dual de B7-H3 y PD-1 aumenta la infiltración de linfocitos T CD8+ y la sensibilidad al cisplatino. Enoblituzumab (MGA271), un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-B7-H3, se está probando con inhibidores de PD-1/CTLA-4 (NCT02381314, NCT02475213).
Dominio V inmunoglobulina supresor de la activación de linfocitos T (VISTA)
VISTA, miembro de la familia B7 con homología a PD-L1, inhibe linfocitos T mediante unión a PSGL-1 en el TME ácido y estabiliza Treg. En CPNM, la expresión estromal de VISTA se correlaciona con infiltración de linfocitos T CD8+ y mayor supervivencia, mientras que la expresión en células tumorales predice malos desenlaces. La upregulación de VISTA post-terapia anti-PD-1 sugiere su papel en la resistencia. Las estrategias terapéuticas anti-VISTA permanecen en etapas preclínicas.
Dominio de inmunoglobulina e ITIM en células T (TIGIT)
TIGIT y CD96 compiten con CD226 por unión a CD155, suprimiendo la función de células NK y T. En CPNM, TIGIT se expresa en el 58% de los TIL CD8+ y sinergiza con PD-1 para inducir agotamiento de linfocitos T. Los mAbs anti-TIGIT (MTIG7192A, tiragolumab) combinados con inhibidores de PD-L1 (atezolizumab) están en ensayos fase II/III (NCT03563716, NCT04294810).
Puntos de control co-estimuladores en linfocitos T
Proteína 2 asociada a repetición terminal larga del retrovirus endógeno humano H (HHLA2)
HHLA2, miembro de la familia B7 exclusivo de primates, se une al homólogo de CD28 (CD28H/TMIGD2) para co-estimular linfocitos T o inhibirlos en presencia de señalización del TCR. Sobreexpresada en el 65% de los casos de CPNM, HHLA2 es prevalente en tumores PD-L1 negativos y se correlaciona con mutaciones en EGFR. Su significado pronóstico sigue sin claro, requiriendo estudios mecanicistas.
Receptor relacionado con TNFR inducido por glucocorticoides (GITR)
La activación de GITR promueve la función de linfocitos T efectores y depleta Treg. En CPM, el ligando de GITR (GITRL) induce apoptosis, mientras que agonistas de GITR combinados con inhibidores de PD-1 y radiación mejoran la supervivencia en modelos preclínicos. Ensayos fase I/II con mAbs anti-GITR (BMS-986156) e inhibidores de PD-1/CTLA-4 están en curso (NCT04021043).
CD27
Los agonistas de CD27 (varlilumab) estimulan linfocitos T efectores y reducen Treg, pero la señalización crónica causa agotamiento. Niveles elevados de CD27 soluble predicen mal pronóstico en CPNM. Ensayos combinando mAbs anti-CD27 con inhibidores de PD-L1 y radiación están en progreso (NCT04081688).
Puntos de control co-inhibitorios en macrófagos
Eje CD47/proteína α reguladora de señal (SIRPα)
El eje CD47-SIRPα, una señal «no me comas», inhibe la fagocitosis por macrófagos. CD47 está sobreexpresado en CPNM y CPM, correlacionándose con metástasis y menor supervivencia. El bloqueo de CD47 (p. ej., TTI-621, magrolimab) mejora la eliminación de células tumorales por macrófagos y sinergiza con inhibición de autofagia. Ensayos clínicos evalúan agentes anti-CD47 en cáncer de pulmón.
Indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1)
IDO1 metaboliza triptófano a quinurenina, suprimiendo linfocitos T y promoviendo Treg. En CPNM, la co-expresión IDO1/PD-L1 predice mal pronóstico, mientras que altas razones triptófano/quinurenina se correlacionan con resistencia a anti-PD-1. Inhibidores de IDO1 (epacadostat, indoximod) combinados con inhibidores de PD-1 están en ensayos fase II (NCT03322540, NCT03322566).
Puntos de control co-inhibitorios en células NK
Los receptores inhibidores tipo inmunoglobulina asesina (KIR) y CD96 suprimen la citotoxicidad de células NK. En CPNM, la sobreexpresión de KIR2D y KIR3DL1 se correlaciona con malos desenlaces. El bloqueo de CD96 reduce metástasis mediante activación de células NK en modelos preclínicos. Los ensayos clínicos dirigidos a puntos de control en NK son incipientes pero prometedores.
Conclusiones
El TME inmunosupresor en cáncer de pulmón exige un enfoque multifacético de inmunoterapia. Dianas emergentes como LAG-3, TIM-3, B7-H3, VISTA, TIGIT y CD47/SIRPα ofrecen nuevas vías para potenciar la función de linfocitos T efectores, depletar Treg y activar la inmunidad innata. Las estrategias de combinación con inhibidores de PD-1/CTLA-4, quimioterapia o radiación tienen potencial para superar la resistencia. Los ensayos clínicos deben abordar la estratificación de pacientes basada en biomarcadores y la secuenciación terapéutica para optimizar resultados.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001082