Diabetes Mellitus Tipo 1 Inducido por Inhibidores de Puntos de Control Inmunitario
Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs, por sus siglas en inglés) son anticuerpos monoclonales diseñados para dirigirse a moléculas reguladoras de puntos de control inmunitario que inhiben la activación de los linfocitos T. Estas moléculas incluyen el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la proteína de muerte programada 1 (PD-1), ubicadas en la superficie de los linfocitos T, y el ligando 1 de muerte programada (PD-L1), expresado en células tumorales y otras células presentadoras de antígeno. Los ICIs han revolucionado el tratamiento del cáncer al potenciar la capacidad del sistema inmunitario para combatir tumores. Sin embargo, su uso se ha asociado con una variedad de eventos adversos relacionados con la inmunidad (irAEs), incluido el desarrollo de diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Este artículo ofrece una visión integral de la DM1 inducida por ICIs, centrándose en su incidencia, características clínicas, mecanismos y manejo.
Introducción a los inhibidores de puntos de control inmunitario
Los ICIs son una clase de fármacos que bloquean las moléculas de puntos de control inmunitario, mejorando así la capacidad del sistema inmunitario para atacar las células cancerosas. CTLA-4 y PD-1 son dos moléculas clave que desempeñan un papel crítico en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria a los autoantígenos. CTLA-4 se expresa en linfocitos T dentro de tejidos linfoides y actúa como un inhibidor competitivo de la molécula coestimuladora CD28 al unirse a CD80/86 en células presentadoras de antígeno. PD-1, por otro lado, se expresa en linfocitos T crónicamente activados en tejidos periféricos y transmite señales inhibitorias de la respuesta inmunitaria al unirse a sus ligandos PD-L1 y PD-L2.
ICIs como nivolumab y pembrolizumab (anti-PD-1), atezolizumab y durvalumab (anti-PD-L1), e ipilimumab (anti-CTLA-4) se utilizan cada vez más para tratar diversos cánceres, incluidos melanoma, cáncer de pulmón no microcítico y carcinoma de células renales. Si bien estas terapias han demostrado eficacia significativa en el tratamiento del cáncer, también se asocian con irAEs que pueden afectar a casi cualquier sistema orgánico. Entre estos irAEs, la DM1 es relativamente rara pero potencialmente mortal debido a su inicio rápido e irreversibilidad.
Incidencia de DM1 inducida por ICIs
Inicialmente, se consideró que la diabetes mellitus inducida por ICIs era poco común en ensayos clínicos. El primer caso reportado ocurrió en 1 de 207 pacientes tratados con terapia anti-PD-L1 en 2012. Un metanálisis de 38 ensayos clínicos aleatorizados que incluyeron a 7.551 pacientes reportó una incidencia del 0,2% (13 casos) de diabetes inducida por ICIs, con 12 casos asociados a terapia anti-PD-1 y un caso a terapia anti-CTLA-4. Sin embargo, observaciones en el mundo real sugieren una mayor incidencia. Por ejemplo, un estudio retrospectivo de cohortes con 538 pacientes con melanoma metastásico tratados con inmunoterapia basada en anti-PD-1 reportó 10 casos (1,9%) de diabetes insulinodependiente. Otro estudio con 1.444 pacientes tratados con ICIs para diversos cánceres identificó 12 casos (0,8%) de diabetes insulinodependiente de novo, ninguno inducido por monoterapia anti-CTLA-4. Además, una serie de casos de seis años identificó a 27 pacientes que desarrollaron DM1, representando el 0,9% de todos los tratados con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1.
Características clínicas de la DM1 inducida por ICIs
Se han reportado 103 casos de DM1 insulinodependiente inducida por ICIs, incluyendo 13 casos en asiáticos. La edad de los pacientes osciló entre 28 y 87 años, con predominio masculino (58 hombres vs. 31 mujeres). El melanoma fue el tipo de cáncer más frecuente (46,6%), probablemente debido a la aprobación temprana de ICIs para melanoma metastásico. Otros cánceres incluyeron cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células renales y linfoma de Hodgkin. La mayoría (90,3%) recibieron anti-PD-1 en monoterapia o combinación con anti-CTLA-4, siendo nivolumab y pembrolizumab los más utilizados. Seis pacientes recibieron anti-PD-L1 en monoterapia o combinación, mientras que no se reportaron casos por monoterapia anti-CTLA-4.
El tiempo desde la administración de ICIs hasta la hiperglucemia varió entre 5 días y 23 meses (1-27 ciclos). Los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) al diagnóstico oscilaron entre 5,8% y 13,7%. Notablemente, el 62,1% presentó cetoacidosis diabética (CAD) al diagnóstico, y el 43,7% mostró HbA1c <8,7%, sugiriendo DM1 fulminante. Los niveles de péptido C fueron significativamente bajos o disminuyeron rápidamente tras el diagnóstico.
Los autoanticuerpos asociados a DM1 fueron positivos solo en el 32,9% de los casos evaluados. Anti-GAD65 fueron positivos en 33,8%, anti-IA2 en 13,5% y anti-insulina en 6,2%. Otros anticuerpos, como anti-células insulares o anti-ZnT8, fueron raros.
Diferencias entre DM1 inducida por ICIs y DM1 espontánea
La DM1 inducida por ICIs difiere de la DM1 espontánea en varios aspectos. Primero, la edad de inicio es mayor, reflejando la mayor incidencia de cáncer y uso de ICIs en poblaciones mayores. Segundo, presenta mayor incidencia de CAD y DM1 fulminante, indicando deterioro rápido de la función de células beta. Tercero, la positividad de autoanticuerpos es menor comparada con DM1 espontánea o diabetes autoinmune latente del adulto. Finalmente, ciertos haplotipos HLA, particularmente HLA-DR4, se asocian más frecuentemente (≈60%) que en DM1 convencional.
Mecanismo de la DM1 inducida por ICIs
La patogénesis implica la destrucción de células beta pancreáticas por linfocitos T autoactivados. PD-1 en linfocitos T interactúa con PD-L1 en células beta, transmitiendo señales inhibitorias que mantienen la tolerancia. El bloqueo de PD-1/PD-L1 con ICIs estimula la proliferación y activación de linfocitos T, llevando a la destrucción de células beta. Estudios en modelos animales y humanos respaldan este mecanismo: el bloqueo de PD-1/PD-L1 precipita diabetes en ratones NOD prediabéticos, mientras que la sobreexpresión de PD-1/PD-L1 retrasa su aparición. En humanos, se observa menor expresión de PD-1/PD-L1 en pacientes con DM1 versus controles o DM2. Además, polimorfismos en genes de PD-1/PD-L1 se asocian con susceptibilidad a DM1.
En contraste, la interacción CTLA-4/CD80/86 parece menos relevante, evidenciado por la ausencia de casos con monoterapia anti-CTLA-4.
Manejo de la DM1 inducida por ICIs
A diferencia de otros irAEs, la DM1 inducida por ICIs no responde a corticosteroides o inmunosupresores. La insulina sigue siendo el único tratamiento efectivo, requiriendo regímenes intensivos debido a la pérdida rápida de función de células beta. El diagnóstico temprano es crucial para reducir la mortalidad. Las guías actuales recomiendan cribado de glucosa plasmática y HbA1c antes y durante terapia anti-PD-1. Los pacientes deben ser educados sobre síntomas de hiperglucemia y CAD. Ante sospecha, se deben medir HLA, péptido C y autoanticuerpos, iniciando insulina inmediatamente.
Direcciones futuras
Con el uso creciente de ICIs, la DM1 inducida se ha convertido en un problema relevante. Futuras investigaciones deben enfocarse en: mecanismos específicos de activación de linfocitos T, subpoblaciones de linfocitos T expresando PD-1, interacción entre linfocitos T y B, e identificación de factores genéticos y ambientales de riesgo. Además, el desarrollo de biomarcadores de susceptibilidad y progresión mejoraría el manejo personalizado.
Conclusión
La DM1 inducida por ICIs, especialmente asociada a anti-PD-1, es un efecto adverso grave y potencialmente mortal de la inmunoterapia oncológica. Su inicio rápido, alta incidencia de CAD e irreversibilidad exigen mayor concienciación y manejo inmediato. La insulina sigue siendo la base del tratamiento, siendo el diagnóstico precoz crítico para el pronóstico. Se requiere más investigación para entender sus mecanismos y desarrollar estrategias de prevención.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000972