Diabetes Mellitus Neonatal Transitorio Relacionado con 6q24 Tratado Exitosamente con Sulfonilurea
La diabetes mellitus neonatal (DMN) es una condición rara caracterizada por diabetes diagnosticada dentro de los primeros seis meses de vida, con una incidencia de aproximadamente 1 por cada 90.000 a 160.000 nacidos vivos. Alrededor del 80% de los casos de DMN tienen una causa genética conocida. La DMN se clasifica en tres categorías: transitoria (DMNT), permanente (DMNP) y sindrómica. La DMNT representa el 45% de todos los casos de DMN. La causa más común de DMNT es la sobreexpresión de genes en el cromosoma 6q24, responsable del 70% de los casos. Esta sobreexpresión puede ocurrir por tres mecanismos: disomía uniparental paterna (41%), duplicación de alelos paternos (33%) o hipometilación del alelo materno (26%).
La DMNT suele asociarse con bajo peso para la edad gestacional y sigue una historia natural de «Diabetes-Remisión-Recurrencia». La insulina es el tratamiento de primera línea durante el período neonatal. Sin embargo, no existe un protocolo estandarizado para pacientes que experimentan recurrencia de DMNT. Este informe describe el caso de un varón chino con antecedentes de DMNT relacionado con 6q24 que presentó recurrencia a los 14 años y fue tratado exitosamente con dosis bajas de glimepirida, una sulfonilurea.
Presentación del caso
El paciente era un varón de 15 años diagnosticado con DMNT poco después del nacimiento. Nació prematuro a las 36 semanas y 2 días por ruptura prematura de membranas, con peso de 1700 gramos. A los 45 días de vida, presentó poliuria, polidipsia y polifagia. Los exámenes mostraron glucosa en ayunas de 30,6 mmol/L y hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 12,4%. Recibió infusión intravenosa de insulina (0,02–0,05 U/kg/hora). Sus requerimientos de insulina disminuyeron progresivamente, suspendiéndose el tratamiento a los tres meses. Durante la infancia, los controles anuales no mostraron alteraciones glucometabólicas.
A los 14 años, presentó recurrencia de diabetes con glucosa en ayunas de 11,3 mmol/L y HbA1c de 8,2%. Una prueba de tolerancia oral a la glucosa (2h-PTOG) mostró niveles de glucosa de 6,64 mmol/L (basal) y 13,47 mmol/L (2 horas). La insulina basal fue 9,29 mU/mL y 36,2 mU/mL a las 2 horas; el péptido C fue 1,98 ng/mL (basal) y 5,82 ng/mL (2 horas). El paciente tenía talla de 176 cm y peso de 52,5 kg. Los anticuerpos asociados a diabetes tipo 1 (GAD, IAA, IA-2) fueron negativos, con función de islotes normal. La secuenciación del exoma completo no reveló mutaciones.
Inicialmente, se trató con insulina glargina (8 U/día) y modificaciones de estilo de vida. Sus niveles de glucosa capilar en ayunas y posprandial fueron 7–8 mmol/L y 10–11 mmol/L, respectivamente, con HbA1c entre 7,5% y 8,0%. Para confirmar el diagnóstico, se realizó un ensayo de amplificación multiplex dependiente de sonda ligada (MS-MLPA) con el kit SALSA ME033. Tres sondas en el gen PLAGL1 mostraron reducción del pico materno o disomía uniparental paterna (patUPD6). Un análisis de microarreglo (GSA) de 660.000 polimorfismos de nucleótido único (SNP) descartó patUPD6, confirmando hipometilación del alelo materno en 6q24.
Tras obtener consentimiento informado, se inició tratamiento con glimepirida (1 mg/día). Los niveles de glucosa mejoraron a 6–7 mmol/L (ayunas) y 8–10 mmol/L (posprandial). Después de tres meses, la HbA1c disminuyó ≈1% y se mantuvo estable por más de seis meses sin hipoglucemias.
Discusión
La sobreexpresión de genes paternos en 6q24, que incluye PLAGL1 (ZAC1) e HYMAI, se considera la causa de la DMNT relacionada con 6q24. En modelos animales, la sobreexpresión de Plagl1 altera las vías de MAPK y PI3K en células beta, cruciales para la secreción de insulina inducida por glucosa. Aunque la insulina es el tratamiento inicial, las sulfonilureas tienen fundamento biológico en estos pacientes, ya que actúan sobre receptores de sulfonilurea en células beta funcionales. El efecto adverso más común es la hipoglucemia, manejable con ajuste de dosis.
Este caso coincide con reportes previos de éxito con sulfonilureas en DMNT relacionada con 6q24. En 2015, el primer paciente chino con esta condición fue tratado exitosamente con dosis bajas. Una revisión de 11 pacientes mostró que 13/14 lograron control glucémico con sulfonilurea, excepto un caso. Estudios recientes sugieren que los inhibidores de DPP-4 también podrían ser alternativas útiles.
Conclusión
Este caso respalda la eficacia y seguridad de las sulfonilureas en la DMNT relacionada con 6q24 tras recurrencia, ofreciendo un tratamiento alternativo a la insulina con mínimo riesgo de efectos adversos. Se requieren estudios más amplios para optimizar los protocolos terapéuticos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000147