Desmoplaquina y manifestaciones clínicas de la miocardiopatía por desmoplaquina
La desmoplaquina (DSP), codificada por el gen DSP ubicado en el cromosoma 6p24.3, es un componente esencial de los desmosomas, estructuras especializadas que mantienen la adhesión celular en tejidos sometidos a estrés mecánico, como el miocardio y la epidermis. La DSP existe en tres isoformas generadas por empalme alternativo: DSP-I (larga), DSP-Ia (intermedia) y DSP-II (corta). Estas isoformas difieren principalmente en la longitud de sus dominios centrales de hélice alfa. La DSP-I, la isoforma predominante en el corazón, contiene la secuencia completa de la región helicoidal, mientras que la DSP-Ia retiene la mitad y la DSP-II carece de dos tercios de esta región. Aunque inicialmente se consideró que la DSP-II era específica de la piel, se han detectado niveles bajos de sus transcritos en tejidos cardíacos, incluyendo la aurícula izquierda, el ventrículo y el tabique interventricular. La DSP-Ia, presente en tejidos aórticos y queratinocitos epidérmicos, muestra una expresión mínima en el corazón.
Estructura y funciones de la DSP
Los desmosomas en cardiomiocitos están compuestos por DSP, desmogleína (DSG), desmocolina (DSC), plakoglobina (PKG) y plakofilina (PKP). La DSP ancla los filamentos intermedios (FI), como la desmina, a la membrana plasmática mediante sus dominios de repetición plakina (PRD A, B, C) y un dominio glicina-serina-arginina (GSR). Este anclaje asegura resistencia mecánica al distribuir fuerzas entre las células. Además, la DSP regula el acoplamiento eléctrico al mantener las uniones comunicantes de conexina 43 (Cx43) y los canales de sodio dependientes de voltaje (Nav1.5). Modelos experimentales demuestran que el silenciamiento de la DSP altera la localización de Cx43, reduce la densidad de corriente de sodio y retrasa la velocidad de conducción, factores clave en la arritmogenicidad.
La DSP es indispensable para el desarrollo embrionario. La deleción homocigótica de DSP en ratones causa letalidad embrionaria en el día 6.5 (E6.5) debido a defectos en la adhesión celular y la proliferación. En embriones de Xenopus, la DSP facilita la migración de células epidérmicas durante la morfogénesis, destacando su papel más allá del tejido cardíaco.
Mecanismos moleculares de la miocardiopatía por DSP
Señalización Wnt/β-catenina
Las mutaciones en DSP alteran la integridad desmosomal, liberando PKG al núcleo. La PKG nuclear compite con la β-catenina por la unión a los factores de transcripción TCF/LEF, suprimiendo la vía canónica de Wnt. Esta supresión promueve la adipogénesis y fibrogénesis en lugar de la miogénesis. Por ejemplo, la variante DSP c.832delG aumenta la PKG nuclear, reduce la β-catenina y favorece el depósito adiposo y la fibrosis cardíaca.
Vía Hippo/YAP
El déficit de DSP activa la cascada de quinasas Hippo (MST1/2 y LATS1/2), fosforilando e inactivando la proteína YAP. La YAP inactiva no estimula la proliferación de cardiomiocitos y secuestra β-catenina en el citoplasma, inhibiendo la señalización Wnt. Esta disregulación dual exacerba el reemplazo fibroadipocítico del miocardio, característico de la miocardiopatía arritmogénica (MCA).
Disregulación de la conexina 43 (Cx43)
La DSP estabiliza la Cx43 al inhibir su degradación lisosomal vía la vía ERK1/2-MAPK. La pérdida de DSP acelera la internalización y degradación de Cx43, deteriorando la comunicación intercelular. Además, la DSP interactúa con la proteína EB1, asociada a microtúbulos, para guiar el tráfico de Cx43 a la membrana plasmática. Mutaciones en el extremo N-terminal de la DSP (ej. N458Y, I533T) alteran la unión a EB1, causando localización aberrante de Cx43 y disfunción de las uniones gap.
Respuesta inflamatoria
El daño miocárdico en la miocardiopatía por DSP desencadena un infiltrado inflamatorio dominado por neutrófilos, con macrófagos y linfocitos T en regiones fibróticas. Casos clínicos muestran captación aumentada de 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) en tomografía por emisión de positrones (PET), simulando miocarditis o sarcoidosis. Episodios inflamatorios recurrentes aceleran la fibrosis y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (VI).
Espectro clínico de la miocardiopatía por DSP
Miocardiopatía arritmogénica de predominio izquierdo
Reclasificada en 2019 como un subtipo distintivo de MCA, la miocardiopatía por DSP afecta principalmente al VI. Se caracteriza por episodios de daño miocárdico, fibrosis precediendo a la disfunción sistólica y alta carga de arritmias ventriculares. Portadores de mutaciones en DSP suelen presentar síncope, muerte súbita cardíaca (MSC) o insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, la variante DSP c.3735_3741dupAAATCGA causó hipocinesia severa del VI, dilatación y realce tardío midomiocárdico en un paciente con MSC inducida por ejercicio. Mutaciones truncantes (ej. c.6310delA) se correlacionan con fenotipos agresivos, incluyendo no compactación del VI (NVI) y características similares a miocardiopatía dilatada (MCD).
Síndromes superpuestos y diagnósticos erróneos
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Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (MAVD):
Las mutaciones en DSP explican el 10%-15% de casos de MAVD (MAVD8). A diferencia de la MAVD asociada a PKP2, la miocardiopatía por DSP suele involucrar fibrosis biventricular o del VI, reduciendo la sensibilidad de los Criterios del Grupo de Trabajo para el diagnóstico. -
No compactación del ventrículo izquierdo (NVI):
Mutaciones truncantes en DSP (ej. c.5208_5209delAG) causan hipertrofia trabecular y no compactación ventricular. La variante DSP c.1339C>T se vincula a NVI con insuficiencia cardíaca de inicio temprano. -
Miocardiopatía dilatada (MCD):
Variantes recesivas de DSP (ej. heterocigotos compuestos) se manifiestan como MCD de inicio precoz sin afectación cutánea. La fibrosis progresiva por daño miocárdico recurrente distingue esta entidad de la MCD idiopática. -
Mimetismo de miocarditis:
El daño agudo del VI en la miocardiopatía por DSP simula miocarditis viral. La variante heterocigota DSP p.Arg1458Ter se identificó en hermanos con miocarditis recurrente desencadenada por ejercicio. La resonancia magnética cardíaca muestra realce tardío subepicárdico e inflamación, frecuentemente diagnosticada erróneamente como sarcoidosis cardíaca.
Síndromes cardio-cutáneos
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Enfermedad de Naxos y síndrome de Carvajal:
Mutaciones recesivas en DSP causan la enfermedad de Naxos (cabello lanoso, queratodermia palmoplantar [QPP], MAVD) y el síndrome de Carvajal (QPP, cabello lanoso, miocardiopatía con predominio izquierdo). Truncaciones en los dominios plakina C-terminales de la DSP (ej. exones 23-24) alteran la unión a FI, provocando arritmias ventriculares tempranas e insuficiencia cardíaca. -
Síndrome eritroqueratodermia-miocardiopatía (EKC):
Mutaciones de novo en el dominio de repetición espectrina de la DSP (ej. p.Ser597Leu) causan eritroqueratodermia, ictiosis, defectos del esmalte y miocardiopatía progresiva. Estas mutaciones alteran el ensamblaje de desmosomas y la secreción lipídica en queratinocitos.
Implicaciones diagnósticas y terapéuticas
Las correlaciones genotipo-fenotipo revelan que mutaciones truncantes en DSP (ej. c.3737dupA) causan disfunción severa del VI, mientras variantes missense (ej. p.His1684Arg) afectan principalmente canales iónicos, generando anomalías de conducción. La supresión de DSP en cardiomiocitos derivados de iPSC reduce las corrientes de Nav1.5 y calcio tipo L, acorta la duración del potencial de acción y aumenta corrientes de potasio transitorias, hallazgos coherentes con susceptibilidad arritmogénica.
El cribado familiar es crucial, ya que el 41% de los probandos tienen familiares con MSC. La resonancia magnética cardíaca y el PET con 18F-FDG ayudan a diferenciar la miocardiopatía por DSP de condiciones inflamatorias o isquémicas. Terapias emergentes dirigidas a la vía Wnt (ej. litio) o Hippo-YAP podrían mitigar el remodelado fibroadipogénico.
Conclusión
La miocardiopatía por DSP representa un subtipo único de MCA con manifestaciones clínicas diversas, superposición con MAVD, NVI, MCD y miocarditis. Su patogenia implica alteraciones en la adhesión celular, señalización Wnt/Hippo aberrante e inflamación. Reconocer patrones genotipo-específicos (ej. predominio del VI en mutaciones truncantes o afectación cutánea en variantes recesivas) es esencial para el diagnóstico preciso y la estratificación de riesgo. Futuras investigaciones deben clarificar la patogenicidad de polimorfismos en DSP y explorar terapias dirigidas para modular la progresión de la enfermedad.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001581