Descubrimiento de fármacos basado en el microambiente tumoral: una nueva perspectiva en la inmunoterapia del cáncer de vejiga
El cáncer de vejiga (CaV) es uno de los tumores malignos urológicos más comunes, con una incidencia global de 573.278 casos en 2020, ocupando el undécimo lugar entre todos los tumores. A pesar de la disponibilidad de inhibidores de puntos de control inmunitario aprobados para el CaV, las tasas de respuesta a estos fármacos siguen siendo limitadas, oscilando entre el 20% y el 40%. Esto subraya la necesidad crítica de descubrir nuevos fármacos inmunoterapéuticos eficaces para el tratamiento del CaV. El microambiente tumoral (TME, por sus siglas en inglés) de los tumores sólidos malignos, que incluye no solo células tumorales sino también células normales como estromales e inmunitarias, desempeña un papel fundamental en el crecimiento y la progresión tumoral. Esto sugiere la viabilidad de diseñar fármacos que se dirijan a estas células normales. Este artículo explora un enfoque novedoso para identificar fármacos potenciales en la inmunoterapia del CaV, basado en un algoritmo que predice el nivel de infiltración de células inmunitarias y estromales en el TME.
El papel del microambiente tumoral en el cáncer de vejiga
El TME es un ecosistema complejo que incluye células tumorales, estromales, inmunitarias y componentes de la matriz extracelular. Estos elementos interactúan dinámicamente para influir en la progresión tumoral, metástasis y respuesta a la terapia. En el CaV, el TME es particularmente relevante, ya que modula la respuesta inmunitaria y contribuye a la eficacia limitada de las inmunoterapias actuales. Comprender la composición y función del TME es esencial para desarrollar terapias dirigidas que potencien la respuesta inmunitaria contra el CaV.
Metodología: análisis del microambiente tumoral
Para investigar el TME en el CaV, se obtuvieron datos de expresión génica de nivel 3 de 393 pacientes del programa The Cancer Genome Atlas (TCGA). Se incluyeron variables clínicas como género, edad, raza, clasificación histológica, estadio tumoral y resultados de supervivencia. Se excluyeron pacientes con un tiempo de supervivencia menor a un mes. Los puntajes inmunitario y estromal, que representan los niveles de infiltración celular en el TME, se calcularon mediante un nuevo algoritmo. Los valores de corte óptimos identificados fueron 1895,774 para el puntaje inmunitario y -858,8528 para el estromal.
El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier reveló que un mayor puntaje estromal se asoció con una peor supervivencia global, mientras que un mayor puntaje inmunitario correlacionó con una mejor supervivencia. Además, el puntaje estromal mostró asociación significativa con el estadio tumoral, lo que no ocurrió con el inmunitario. Estos hallazgos resaltan los roles distintos de las células estromales e inmunitarias en la progresión y pronóstico del CaV.
Genes de expresión diferencial y análisis pronóstico
El estudio identificó 136 genes de expresión diferencial (DEGs) entre grupos con puntajes estromales altos y bajos, y 468 DEGs en grupos inmunitarios. Mediante un diagrama de Venn, se detectaron 562 DEGs tras la intersección. Curvas de Kaplan-Meier filtraron 123 genes pronósticos, entre los cuales destacó el gen EFNB2 (Efrina B2) por su valor pronóstico significativo.
Se construyó una red de interacción proteína-proteína (PPI) basada en los 123 genes pronósticos. El módulo central de la red PPI incluyó 34 genes asociados con múltiples vías, como la del factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1) y la de señalización del factor de necrosis tumoral. El análisis de enriquecimiento reveló la importancia biológica de estos genes en la progresión del CaV.
Validación de genes pronósticos
El valor pronóstico de los 34 genes centrales se validó con un conjunto de datos independiente (GSE31684) del Gene Expression Omnibus, que incluyó 78 pacientes con CaV. La validación externa confirmó a EFNB2 como el único gen pronóstico con un valor de p significativo (0,036). EFNB2 codifica la efrina de clase B, previamente asociada con mutaciones en TP53 y peor supervivencia en CaV.
Mecanismos reguladores: ncRNAs y factores de transcripción
Se exploró la regulación del módulo central mediante interacciones ncRNA-ARNm y factor de transcripción (TF)-ARNm, utilizando bases de datos especializadas. Se identificaron cinco ncRNAs y cuatro TFs reguladores. Los ncRNAs incluyeron MALAT1, BCL2L1-AS, TUG1, FENDRR y UBE3A-ATS. Los TFs fueron HIF1a, IRF1, RUNX3 y STAT3. Estos reguladores están involucrados en procesos biológicos clave y enfermedades, proporcionando perspectivas sobre los mecanismos moleculares del CaV.
Descubrimiento de fármacos basado en el módulo central
Se identificaron seis fármacos potenciales para el CaV usando la base de datos DrugBank: FG-2216, ENMD-1198, 2-Metoxiestradiol, PX-478, Carvedilol y Emricasan. Cinco de ellos (excepto Emricasan) actúan sobre HIF-1a, regulador clave de la angiogénesis tumoral. La hipoxia en el TME promueve progresión maligna y resistencia terapéutica. HIF-1a, asociado a pronóstico desfavorable en CaV, también está implicado en resistencia a gemcitabina y cisplatino.
Emricasan, inhibidor de caspasas, regula la respuesta inmunitaria y la polarización de macrófagos, procesos críticos en el TME. Esto sugiere su potencial para mejorar la eficacia de la inmunoterapia en CaV.
Discordancia entre expresión de ARNm y proteína
El descubrimiento de fármacos se basó en datos transcripcionales, aunque sus blancos son proteínas. La discordancia entre ARNm y proteínas, atribuible a tasas de traducción y estabilidad proteica, debe considerarse en el desarrollo de estrategias terapéuticas.
Conclusión
Este estudio identificó seis fármacos potenciales (FG-2216, Emricasan, ENMD-1198, Carvedilol, PX-478 y 2-Metoxiestradiol) y un blanco inmunoterapéutico (EFNB2) para el CaV, resaltando la importancia del TME. Estos hallazgos ofrecen nuevas perspectivas para la investigación y aplicación clínica en inmunoterapia del CaV.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001535