Deleción Intersticial de 3.06 Mb en 12p11.22-12.1 Causa Braquidactilia Tipo E con Pectus Carinatum y Baja Estatura
Introducción
La braquidactilia (BD), un trastorno congénito caracterizado por acortamiento de dedos de manos y pies debido a hipoplasia o aplasia de metacarpianos, metatarsianos o falanges, se clasifica en subtipos A–E según la anatomía afectada. La braquidactilia tipo E (BDE) implica acortamiento de metacarpianos y/o metatarsianos, frecuentemente asociado a baja estatura. Aunque la BDE aislada es rara y vinculada a mutaciones en HOXD13 o PTHLH, las formas sindrómicas suelen presentar anomalías adicionales. Este estudio analiza una familia china de cuatro generaciones con BDE, pectus carinatum (esternón protuyente) y baja estatura, identificando una deleción cromosómica de 3.06 Mb en 12p11.22-12.1.
Presentación Clínica
La familia incluyó nueve afectados en cuatro generaciones (Figura 1). Todos mostraban braquidactilia bilateral generalizada de gravedad variable (Figura 2). Manos y pies presentaban aspecto robusto, con acortamiento de metacarpianos, metatarsianos y falanges. Radiografías del paciente III8 revelaron metacarpianos I–V acortados, metacarpianos II–IV en forma de reloj de arena y superficies articulares irregulares en el dedo anular izquierdo (Figura 3). En el paciente IV5 se observó fusión epifisaria en metacarpianos II–V. Los adultos mostraban baja estatura marcada (hombres <165 cm; mujeres ~150 cm), mientras los pacientes pediátricos (IV2, IV5) tenían tallas inferiores a lo esperado.
El pectus carinatum fue un hallazgo constante, confirmado por radiografías torácicas (Figura 2). A diferencia de formas sindrómicas de BDE (p. ej., osteodistrofia hereditaria de Albright o acrodisostosis), los pacientes carecían de resistencia hormonal, discapacidad intelectual, dismorfismo facial o defectos ectodérmicos. Los análisis bioquímicos (calcio, fósforo, PTH, TSH, hormonas tiroideas) fueron normales.
Análisis Genético
Secuenciación del Exoma Completo (WES)
La WES en tres afectados (III8, III12, IV2) descartó variantes patogénicas de nucleótido único o pequeñas inserciones/deleciones en genes asociados a BD (HOXD13, PTHLH, PDE3A, GNAS).
Hibridación Genómica Comparativa por Microarrays (Array-CGH)
El array-CGH en el probando III8 identificó una deleción heterocigota de 3.06 Mb en chr12:25,473,650–28,536,747 (hg19), que abarca 12p11.22-p12.1. Esta región incluye 23 genes, entre ellos PTHLH—gen vinculado a BDE. Q-PCR confirmó que la deleción segregaba con el fenotipo en los nueve familiares afectados (Figura 3C).
Caracterización de los Puntos de Ruptura
Mediante gap-PCR y secuenciación Sanger se definieron los límites de la deleción (chr12:25,473,650–28,536,747) (Figura 4). El análisis mostró una microhomología «AT» en la unión, sugiriendo un mecanismo de unión de extremos no homólogos (NHEJ) (Figura 5). No se detectaron elementos repetitivos (Alu, LINE) cerca de los puntos de ruptura.
Genes Delecionados y Patogenicidad
La deleción incluyó 23 genes, destacando:
- PTHLH: Codifica la hormona relacionada con la paratohormona (PTHrP), reguladora clave de la osificación endocondral. La haploinsuficiencia causa BDE2 (MIM 613382), caracterizada por acortamiento metacarpiano y baja estatura.
- BHLHE41: Asociado al síndrome de sueño corto (AD, MIM 612975); los portadores no manifestaron alteraciones del sueño.
- ITPR2: Vinculado a anhidrosis autosómica recesiva (MIM 106190); la deleción heterocigota no afectó la sudoración.
El fenotipo correlacionó con la pérdida de PTHLH. Esta proteína regula la proliferación de condrocitos y retrasa la diferenciación hipertrófica vía señalización PTHrP. La alteración de esta vía acelera el cierre de la placa de crecimiento, causando fusión epifisaria prematura, acortamiento óseo y pectus carinatum por anomalías en la caja torácica.
Expansión Fenotípica
Esta familia amplía el espectro de BDE asociado a PTHLH:
- Pectus Carinatum: No reportado previamente en casos con PTHLH, sugiere defectos en el desarrollo de las uniones costocondrales. Ratones Pthlh−/− muestran displasia torácica grave, indicando que la haploinsuficiencia podría causar fenotipos leves en humanos.
- Expresividad Variable: Los afectados mostraron heterogeneidad intrafamiliar. Por ejemplo, III8 presentó asimetría en manos, mientras IV5 exhibió fusión epifisaria en metacarpianos II–V. Factores modificadores o ambientales podrían explicar esta variabilidad.
- Braquidactilia Generalizada: A diferencia de la BDE típica (acortamiento aislado de metacarpianos IV/V), los pacientes mostraron afectación pan-metacarpiana y falángica, similar a BDE3 severa.
Comparación con Síndromes por Deleción 12p
Reportes previos de deleciones 12p en regiones solapantes (Tabla Suplementaria 4) describen:
- Braquidactilia (11/14 casos).
- Baja estatura (12/14).
- Discapacidad intelectual (13/14), ausente en esta familia.
La ausencia de problemas neurodesarrollativos sugiere que la deleción de 3.06 Mb excluye genes críticos para la cognición.
Perspectivas Mecanicistas
La haploinsuficiencia de PTHLH altera el circuito PTHrP-IHH en las placas de crecimiento. Normalmente, PTHrP mantiene la proliferación de condrocitos al suprimir la diferenciación hipertrófica. Su reducción acelera la hipertrofia, acortando los huesos. En humanos, mutaciones en PTHLH causan fenotipos dominantes, reflejando sensibilidad a la dosis génica.
Conclusión
Este estudio identifica una deleción de 3.06 Mb en 12p11.22-12.1 como causante de BDE sindrómico con pectus carinatum y baja estatura. La haploinsuficiencia de PTHLH subyace a las anomalías esqueléticas, mientras el tamaño y contenido génico de la deleción explican la ausencia de afectación neurodesarrollativa. Los hallazgos resaltan el papel de PTHLH en la osificación endocondral y amplían el espectro fenotípico de las deleciones 12p. Clínicamente, se enfatiza la importancia de analizar variantes del número de copias (CNV) en BDE con características atípicas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000327