Decitabina en combinación con idarrubicina dentro de un régimen de acondicionamiento modificado con busulfán/ciclofosfamida para pacientes con síndrome mielodisplásico avanzado: un estudio de cohorte clínico prospectivo multicéntrico
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TCMH) sigue siendo la única opción curativa para la supervivencia a largo plazo en pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) avanzados, leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y leucemia mieloide aguda secundaria (LMA-s) derivada de SMD o neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas (SMD/NMP). Sin embargo, la recaída postrasplante continúa siendo una causa principal de fracaso terapéutico, con eficacia limitada de las terapias de rescate. Para abordar esta necesidad no cubierta, se evaluó un régimen de acondicionamiento mieloablativo modificado que incorpora decitabina (DEC) e idarrubicina (IDA) en un estudio prospectivo multicéntrico realizado en diez centros médicos en China.
Diseño del estudio y criterios de elegibilidad
Este ensayo clínico (ChiCTR-ONC-17012640) incluyó pacientes de 15–65 años con SMD de riesgo intermedio o mayor (según el Sistema de Puntuación Pronóstica Internacional Revisado, IPSS-R), LMMC o LMA-s. Los participantes elegibles tenían un estado funcional ≤2 según el Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) y eran candidatos para alo-TCMH. El estudio buscó evaluar la seguridad y eficacia de un régimen de acondicionamiento novedoso que combina DEC, IDA, busulfán (Bu), ciclofosfamida (Cy) y fludarabina (Flu). Un tamaño muestral de 120 pacientes proporcionó un poder superior al 80% para detectar una reducción en la tasa de recaída a 2 años del 20% esperado al 10%.
Régimen de acondicionamiento y protocolo de trasplante
El régimen de acondicionamiento consistió en:
- DEC (20 mg/m²/día, días –9 a –5)
- Bu (3,2 mg/kg/día, días –9 a –7)
- Flu (30 mg/m²/día, días –6 a –4)
- IDA (12 mg/m²/día, días –6 a –4)
- Cy (40 mg/kg/día, días –3 a –2)
Los pacientes que recibieron injertos de donantes no relacionados o emparentados no compatibles también recibieron globulina antitimocítica (2,5 mg/kg/día, días –4 a –1). La profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) incluyó tacrolimus (desde el día –5) y metotrexato (días 1, 3, 6 y 11). Las células madre de sangre periférica fueron la única fuente de injerto.
Resultados clave y perfil de seguridad
Entre enero de 2017 y febrero de 2021, se inscribieron 121 pacientes, con 120 sometidos a trasplante. La mediana de edad fue de 44,5 años (rango: 16–64 años). Los diagnósticos incluyeron SMD (83,3%, n=100), LMMC (5,8%, n=7) y LMA-s (10,8%, n=13). Entre los pacientes con SMD, el 31,7% (n=38) tenía enfermedad de riesgo intermedio, mientras que el 51,7% (n=62) fue clasificado como de riesgo alto o muy alto. El 75,8% (n=91) presentaba enfermedad activa pretrasplante, incluyendo el 55,8% (n=67) sin tratamiento previo y el 20,0% (n=24) refractario a quimioterapia previa.
Crecimiento del injerto y toxicidad
El crecimiento de neutrófilos (recuento absoluto ≥0,5×10⁹/L durante tres días consecutivos) ocurrió en el 99,2% (n=119) a una mediana de 13 días (rango: 6–23 días). La recuperación plaquetaria (≥20×10⁹/L sin transfusión durante siete días) se logró en el 96,7% (n=116) a una mediana de 16 días (rango: 9–314 días). Los pacientes requirieron una mediana de 7 transfusiones plaquetarias (rango: 1–62) y 8 unidades de glóbulos rojos (rango: 0–36) durante el período peritrasplante.
El régimen demostró toxicidad manejable. La mucositis oral fue el evento adverso no hematológico más frecuente, afectando al 77,5% de los pacientes (grado 1: 30,8%, grado 2: 25,0%, grado 3: 21,2%). No se registraron muertes pretrasplante ni mucositis de grado 4. La EICH aguda (EICHa) se desarrolló en el 48,3% (n=58) al día 100, con grados 3–4 de severidad en el 20,0% (n=24). La EICH crónica (EICHc) ocurrió en el 29,2% (n=35), incluyendo 12 casos de afectación extensa.
Supervivencia y recaída
Con una mediana de seguimiento de 986 días (rango: 8–2026 días), las tasas de supervivencia global (SG) y supervivencia libre de recaída (SLR) a 3 años fueron del 70,5% (IC 95%: 62,7–79,2%) y 67,5% (IC 95%: 59,6–76,4%), respectivamente. La incidencia acumulada de recaída a 3 años fue del 10,0% (IC 95%: 5,4–16,2%), mientras que la mortalidad no relacionada con recaída (MNR) fue del 22,5% (IC 95%: 15,5–30,4%). La recaída ocurrió en 13 pacientes (mediana: 186 días; rango: 59–1401 días), predominantemente en aquellos con SMD con exceso de blastos (SMD-EB II, n=8) o LMA-s (n=3). Las terapias de rescate, incluyendo quimioterapia e infusión de linfocitos del donante, lograron remisión completa en el 38,5% (n=5) de los pacientes con recaída.
La MNR se atribuyó principalmente a EICHa (42,9%, n=15), infecciones (25,7%, n=9) y hemorragia cerebral (8,6%, n=3). Dos muertes tempranas resultaron de neutropenia persistente y complicaciones sépticas.
Impacto de las mutaciones genéticas
La secuenciación de próxima generación en 62 pacientes reveló mutaciones recurrentes en ASXL1 (41,9%), RUNX1 (33,9%), TP53 (24,2%) y TET2 (22,6%). Contrario a estudios previos que mostraban peores resultados con más mutaciones, el régimen DEC/IDA demostró SG y SLR a 3 años comparables en pacientes con ≥3 mutaciones (70,8% y 66,6%, respectivamente) versus aquellos con menos mutaciones. Esto sugiere una posible mitigación de los efectos adversos mutacionales mediante el protocolo de acondicionamiento.
Análisis comparativo con controles históricos
Una cohorte histórica (n=95) tratada con regímenes Bu/Cy/Flu/citarabina o similares (2013–2017) sirvió como control. A pesar de mayores proporciones de enfermedad activa (75,8% vs. 60,0%, P=0,006) y uso de donantes alternativos (66,7% vs. 23,2%, P<0,001) en el grupo DEC/IDA, los resultados favorecieron al régimen experimental:
- Subgrupo SMD-EB/LMA-s: SG a 3 años del 70,9% (DEC/IDA) vs. 53,6% (control; P=0,054).
- Trasplantes con donantes alternativos: Mejora significativa en SG (HR=0,43; IC 95%: 0,20–0,91; P=0,028).
El análisis multivariado confirmó a DEC/IDA como factor independiente favorable para SG en pacientes de alto riesgo (HR=0,51; IC 95%: 0,29–0,92; P=0,024).
Implicaciones clínicas y limitaciones
El régimen DEC/IDA proporciona una estrategia de acondicionamiento efectiva y bien tolerada para SMD avanzados y trastornos relacionados, particularmente en subgrupos de alto riesgo. Los efectos antileucémicos sinérgicos entre DEC (agente hipometilante) e IDA (antraciclina) podrían explicar las tasas reducidas de recaída y la mejora en la supervivencia. Además, la eficacia en pacientes con múltiples mutaciones desafía modelos pronósticos previos, destacando su potencial para superar perfiles genéticos adversos.
Las limitaciones incluyen el diseño no aleatorizado y la heterogeneidad de la población control. Se requieren ensayos aleatorizados más amplios para validar estos hallazgos y refinar los criterios de selección de pacientes.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002963