Crizotinib más erlotinib superan la resistencia a osimertinib en un paciente críticamente enfermo con cáncer de pulmón no microcítico y amplificación de MET adquirida
El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) continúa representando un desafío global significativo, particularmente ante la resistencia a terapias dirigidas. Presentamos un caso clínico en el que la combinación de crizotinib y erlotinib superó la resistencia a osimertinib en un paciente con amplificación de MET adquirida.
Caso clínico
Un hombre chino de 59 años ingresó en octubre de 2018 con tos persistente y disnea. La tomografía computarizada (TC) reveló un tumor de 4,0 cm × 2,0 cm en el lóbulo inferior del pulmón derecho, acompañado de metástasis óseas. La biopsia confirmó adenocarcinoma pulmonar metastásico (estadio T4N3M1c; IVB). La secuenciación de próxima generación (NGS) del tejido tumoral identificó una mutación L858R en el exón 21 de EGFR (fracción mutante del alelo [MAF]: 24,8%). Se inició icotinib (inhibidor de tirosina cinasa de EGFR de primera generación; 125 mg tres veces al día).
Tras cinco meses, se observó respuesta parcial (RP) según criterios RECIST 1.1. Sin embargo, a los nueve meses hubo progresión con metástasis cerebrales y aumento del tumor pulmonar. La NGS repetida mostró disminución del MAF de L858R a 1,83% y ausencia de mutación T790M. Ante la negativa del paciente a quimioterapia, se administró osimertinib (80 mg/día), pero hubo progresión pulmonar tras un mes.
Posteriormente, se inició quimioterapia con carboplatino/pemetrexed, logrando enfermedad estable por dos meses. Tras nueva progresión (ECOG 4), la NGS en suero detectó aumento del MAF de L858R a 5,5% y amplificación de MET (número de copias: 3,1). Sin opción de re-biopsia, se inició crizotinib (250 mg dos veces al día) más erlotinib (150 mg/día).
Resultados
La combinación indujo mejoría clínica significativa: ECOG mejoró a grado 2, el tumor primario redujo un 51% y hubo alivio sintomático. La enfermedad se controló durante dos meses, con efectos adversos leves (acné, anorexia) y sin toxicidades graves.
Discusión
La amplificación de MET es un mecanismo clave de resistencia a osimertinib. Estudios previos demuestran que pacientes con amplificación de MET post-osimertinib tienen menor supervivencia libre de progresión (3,5 vs. 9,9 meses) y global (15,6 vs. 30,7 meses). La proteína MET activa vías de señalización alternas que evaden la inhibición de EGFR, requiriendo bloqueo simultáneo de ambos receptores.
Este caso resalta tres aspectos:
- La utilidad de NGS seriado para guiar terapias dirigidas ante resistencia.
- La viabilidad de combinaciones EGFR/MET incluso en pacientes críticos (ECOG 4).
- La importancia de estrategias personalizadas basadas en biomarcadores dinámicos.
Conclusión
La combinación crizotinib-erlotinib representa una alternativa prometedora para CPNM con amplificación de MET tras resistencia a osimertinib. Este enfoque debe considerarse independientemente del estado funcional inicial, respaldado por perfiles moleculares secuenciales. Futuros estudios deben validar estos hallazgos y optimizar esquemas terapéuticos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001184