Correlación de los niveles de mutación del EGFR en el ADN tumoral circulante con los resultados clínicos en pacientes con adenocarcinoma pulmonar avanzado
Introducción
El cáncer de pulmón sigue siendo una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer a nivel mundial, siendo el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) el subtipo más frecuente. Entre estos, el adenocarcinoma pulmonar representa la mayoría de los casos. El descubrimiento de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) como impulsores del adenocarcinoma ha revolucionado las estrategias terapéuticas, con los inhibidores de la tirosina cinasa (ITK) como piedra angular. Sin embargo, a pesar de la eficacia de los ITK, muchos pacientes desarrollan resistencia en 9 a 12 meses, lo que subraya la necesidad de métodos precisos para detectar y monitorear mutaciones.
Las biopsias tisulares tradicionales presentan limitaciones como heterogeneidad tumoral y riesgos por invasividad. La biopsia líquida, especialmente el análisis del ADN tumoral circulante (ADNtc), surge como alternativa no invasiva. Métodos como ARMS, ddPCR y NGS se han utilizado, pero tienen limitaciones en sensibilidad y practicidad clínica. El método superARMS, aprobado para detectar mutaciones del EGFR en plasma, es cualitativo. En este estudio, desarrollamos un método reformado (R-superARMS) que utiliza el valor DCt (valor de ciclo umbral mutante – valor de control interno) para convertirlo en un método semicuantitativo.
Métodos
Se incluyeron 41 pacientes con adenocarcinoma pulmonar avanzado (estadio IIIB o IV) en el Centro Oncológico del Primer Hospital de la Universidad de Jilin (China) entre 2017 y 2018. Los criterios de inclusión fueron confirmación histológica, estadio avanzado, enfermedad nueva o recurrente, sin tratamiento previo al muestreo, y disponibilidad de muestras pareadas de tejido y sangre.
Los pacientes recibieron ITK de primera generación (erlotinib, gefitinib o icotinib) como monoterapia o combinados con antiangiogénicos (bevacizumab o apatinib) en primera línea. La respuesta se evaluó mediante RECIST v1.1. El ADNtc se extrajo con el kit AmoyDx y las mutaciones del EGFR se detectaron mediante superARMS. El valor DCt se calculó con puntos de corte establecidos: 11 para 19del/L858R/20ins, 8 para T790M y 12 para G719X/L861Q/S768I.
El método R-superARMS permitió categorizar a los pacientes según niveles basales de mutación y cambios en DCt tras un mes de tratamiento. Los objetivos primarios y secundarios fueron supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG), respectivamente. Los análisis incluyeron curvas de Kaplan-Meier, ROC y test exacto de Fisher.
Resultados
La cohorte (n=41) tuvo una edad media de 63 años, con predominio femenino (68.3%) y no fumadores. El 51.2% presentó metástasis extratorácicas (hueso y cerebro). La concordancia de mutaciones entre tejido y plasma fue 68.3%. Las mutaciones más frecuentes fueron 19del (31.7%) y L858R (29.3%).
Los niveles basales de ADNtc mostraron impacto pronóstico. Con un punto de corte de DCt=8.11, los pacientes con DCt≤8.11 tuvieron SG mediana no alcanzada vs 11.0 meses en DCt>8.11 (p=0.024). En SLP se observó tendencia favorable para DCt≤8.11 (p=0.088).
Los cambios en DCt tras un mes correlacionaron con resultados. El grupo con eliminación de mutación (DCt negativo) mostró SG no alcanzada vs 10.4 meses (p=0.021). Un cambio en DCt>4.89 predijo mejor SG (no alcanzada vs 11.0 meses; p=0.014). Estos grupos mostraron mayor proporción de respuestas parciales/estabilidad por RECIST.
Discusión
Este estudio demuestra que R-superARMS permite un enfoque semicuantitativo para monitorizar mutaciones de EGFR en ADNtc. La cuantificación mediante DCt ofrece ventajas sobre métodos cualitativos, permitiendo evaluar respuesta al tratamiento y pronóstico con mayor precisión.
Los niveles basales de ADNtc y su dinámica durante el tratamiento se asociaron significativamente con SG. La eliminación de mutaciones y reducciones en DCt podrían servir como biomarcadores tempranos de eficacia terapéutica, complementando las evaluaciones por imagen. Estos hallazgos respaldan el concepto de respuesta molecular y su integración en sistemas de estadificación como TNMB.
Las limitaciones incluyen el tamaño muestral reducido y posibles sesgos temporales en la recolección de muestras. Futuros estudios deberán validar estos resultados en cohortes más amplias. En conclusión, R-superARMS representa un avance en la monitorización no invasiva del EGFR, facilitando intervenciones terapéuticas personalizadas en adenocarcinoma pulmonar avanzado.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001760