Consenso Chino sobre el Diagnóstico y Tratamiento de la Amiloidosis Cardíaca por Cadena Ligera de Inmunoglobulina

Epidemiología y Contexto Clínico

La amiloidosis cardíaca por cadena ligera de inmunoglobulina (AL-CA) es un trastorno poco frecuente y potencialmente mortal caracterizado por el depósito de fibrillas de amiloide de cadenas ligeras (AL) mal plegadas en el tejido miocárdico. La incidencia anual de amiloidosis AL se estima en 3–5 casos por millón de habitantes, con ligero predominio masculino. La afectación cardíaca ocurre en aproximadamente el 70% de los casos recién diagnosticados de amiloidosis AL, lo que convierte a la AL-CA en una causa principal de miocardiopatía restrictiva e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp). Los pacientes suelen presentar disnea progresiva de esfuerzo, insuficiencia cardíaca derecha, arritmias (ej. fibrilación auricular, bloqueos de conducción) y complicaciones en etapas avanzadas como hipotensión refractaria y síncope.

Abordaje Diagnóstico

Evaluación Clínica y de Laboratorio

El diagnóstico de AL-CA requiere una integración sistemática de sospecha clínica, hallazgos por imágenes y confirmación histológica. Los elementos clínicos clave incluyen síntomas de miocardiopatía restrictiva, biomarcadores cardíacos elevados y evidencia de infiltración amiloidea por imágenes.

Electrocardiografía (ECG):

• Complejos QRS de bajo voltaje en derivaciones periféricas.
• Escasa progresión de la onda R en derivaciones precordiales (V1–V3).
• Ondas Q que simulan infarto miocárdico previo.

Biomarcadores Séricos:

• Elevación del péptido natriurético tipo B (BNP) y NT-proBNP (indican estrés miocárdico).
• Aumento de troponina cardíaca T/I (cTnT/I; refleja daño de cardiomiocitos). Estos biomarcadores correlacionan con gravedad y pronóstico.

Ecocardiografía:

• Aumento del grosor parietal del ventrículo izquierdo (VI; tabique interventricular y pared posterior ≥12 mm).
• Apariencia granular o «motear» del miocardio.
• Dilatación bi-auricular con reducción del tamaño de cavidades ventriculares.
• Fracción de eyección del VI (FEVI) preservada inicialmente, seguida de deterioro rápido.
• Imágenes de deformación («strain») revelan un patrón característico en «ojo de buey»: reserva apical del strain longitudinal con afectación de segmentos basales y medios.

Resonancia Magnética Cardíaca (RMC):

• Realce subendocárdico tardío difuso con gadolinio (LGE), no coincidente con territorios coronarios.
• Elevación de T1 nativo y volumen extracelular (VEC) en mapas de T1. La AL-CA muestra T1 nativo más elevado que la amiloidosis cardíaca por transtirretina (ATTR-CA), mientras que la ATTR-CA suele presentar mayor expansión del VEC.
• Utilidad pronóstica: LGE extenso y VEC elevado predicen mayor riesgo de mortalidad. Reducciones seriadas en LGE y VEC indican respuesta al tratamiento.

Tomografía por Emisión de Positrones (PET):

• Trazadores específicos de amiloide (ej. ¹¹C-Pittsburgh compuesto B, ¹⁸F-florbetapir) se unen a fibrillas β-plegadas, permitiendo evaluación no invasiva de la carga amiloidea.
• Métricas semicuantitativas (ej. índice de retención, relación de captación estandarizada) pueden apoyar estratificación de riesgo y monitoreo.

Biopsia Tisular:

• Estándar de oro: depósitos de amiloide positivos para rojo Congo con birrefringencia verde-manzana bajo luz polarizada.
• Microscopía electrónica muestra fibrillas no ramificadas (7–14 nm de diámetro).
• Sitios de biopsia: tejido endomiocárdico (mayor rendimiento) o sitios sustitutos (grasa abdominal, médula ósea, lengua).

Tipificación del Amiloide y Detección de Proteína Monoclonal

1. Análisis de Suero/Orina:

   • Electroforesis e inmunofijación de proteínas séricas, y ensayos de cadenas ligeras libres séricas (sFLC) identifican inmunoglobulinas monoclonales.
   • Una proteína monoclonal es detectable en casi todos los casos de AL-CA.

2. Tipificación del Amiloide:

   • Inmunohistoquímica, inmunofluorescencia o microscopía electrónica con anticuerpos específicos para cadenas ligeras.
   • Proteómica basada en espectrometría de masas (estándar de oro): microdisección láser de tejido amiloide seguida de análisis proteómico confirma subtipo de cadena ligera.

Criterios Diagnósticos

El diagnóstico de AL-CA requiere:

1. Evidencia clínica/por imágenes de amiloidosis cardíaca.
2. Inmunoglobulina monoclonal en suero/orina.
3. Depósitos de amiloide positivos para rojo Congo o fibrillas características en biopsia.
4. Restricción de cadena ligera confirmada por inmunohistoquímica, inmunofluorescencia o espectrometría de masas.
5. Gammagrafía con ⁹⁹mTc-pirofosfato (PYP) negativa (excluye ATTR-CA).

Diagnósticos diferenciales incluyen ATTR-CA, miocardiopatía hipertrófica y cardiopatía hipertensiva. Se recomienda un algoritmo diagnóstico escalonado que integre datos clínicos, de imágenes y biopsia (ver Figura complementaria 1 del consenso original).

Estadificación Pronóstica

Los sistemas de estadificación Mayo 2004 y 2012 estratifican el pronóstico de AL-CA mediante biomarcadores cardíacos:

• Mayo 2004: Basado en NT-proBNP (>332 ng/L), cTnT (>0.035 µg/L) y FEVI (<55%). Los estadios I–III correlacionan con supervivencia mediana de 27.2 meses (Estadio I) a 5.8 meses (Estadio III).
• Mayo 2012: Incorpora la diferencia de sFLC (dFLC >180 mg/L). La mayoría de pacientes con AL-CA se clasifican en Estadios II o III.

Estrategias Terapéuticas

Objetivos del Tratamiento

• Remisión hematológica: Lograr respuesta parcial muy buena (VGPR; dFLC <40 mg/L), idealmente respuesta completa (RC; proteína monoclonal negativa en suero/orina).
• Respuesta cardíaca: Retrasada 3–12 meses post-remisión hematológica. Respuestas hematológicas profundas (dFLC <10 mg/L, FLC involucrada <20 mg/L) correlacionan con mejores resultados cardíacos.

Terapia de Primera Línea

Regímenes con Daratumumab (Preferidos):

• Fundamento: Respuestas hematológicas rápidas y profundas.
• Regímenes:
  • Daratumumab + bortezomib/dexametasona (BD).
  • Daratumumab + bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona (CyBorD).
  • Daratumumab + dexametasona (pacientes frágiles).
• Dosificación:
  • Intravenoso: 16 mg/kg semanal (ciclos 1–2), quincenal (ciclos 3–6), luego mensual.
  • Subcutáneo: dosis fija de 1800 mg (mismo esquema).
  • Se recomiendan mínimo 12 ciclos.

Quimioterapia con Bortezomib:

• Indicaciones: Casos sin acceso a daratumumab, translocación t(11;14).
• Regímenes:
  • CyBorD: Bortezomib (1.3 mg/m² semanal) + ciclofosfamida + dexametasona.
  • Bortezomib/melfalán/dexametasona (BMD) en pacientes con t(11;14).
  • BD para pacientes en Estadio III (Mayo 2004).
• Dexametasona: 160 mg/ciclo (reducir a 40–80 mg/ciclo en pacientes de alto riesgo).

Melfalán/Dexametasona:

• Uso: Limitado a pacientes no elegibles para daratumumab/bortezomib por inicio lento de acción.
• Dosis: Melfalán 8–10 mg/m²/día (días 1–4) + dexametasona 20–40 mg/día (días 1–4).

Enfermedad Recidivante/Refractaria

• Regímenes de rescate incluyen retratamiento con daratumumab, pomalidomida o combinaciones con carfilzomib.
• El trasplante autólogo de células madre (TASV) sigue siendo controvertido por alta mortalidad relacionada al tratamiento en casos cardíacos avanzados.

Manejo de Soporte

1. Control de Volumen:

   • Diuréticos (de asa, antagonistas de aldosterona) para congestión.
   • Evitar depleción de volumen intravascular para prevenir hipotensión.

2. Terapias para Insuficiencia Cardíaca:

   • Inhibidores del receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI) y beta-bloqueadores usados con precaución.
   • Evitar bloqueadores de canales de calcio y digoxina (mayor unión a amiloide).

3. Manejo de Arritmias:

   • Control de frecuencia en fibrilación auricular (beta-bloqueadores, amiodarona).
   • Marcapasos en bloqueos de conducción de alto grado.

Terapias Dirigidas al Amiloide

• CAEL-101: Anticuerpo monoclonal dirigido a fibrillas de amiloide; ensayos de fase III en curso.
• Doxiciclina: Ineficaz en estudios aleatorizados.

Evaluación de Respuesta y Seguimiento

• Respuesta hematológica: Evaluada a 1–3 ciclos. Cambiar terapia si no hay respuesta parcial tras 1 ciclo o
• Respuesta cardíaca: Valorada mediante reducción de NT-proBNP (>30%), mejorías ecocardiográficas (grosor parietal, strain) y métricas de RMC (LGE, VEC).
• Terapia de consolidación: 3–4 ciclos adicionales post-VGPR/RC.
• Terapia de mantenimiento: Sin recomendaciones basadas en evidencia.

Conclusión

La AL-CA requiere un enfoque multidisciplinario que integre imágenes avanzadas, terapia hematológica y soporte individualizado. Diagnóstico precoz, regímenes basados en daratumumab y monitoreo estrecho son claves para mejorar resultados. Terapias emergentes dirigidas a fibrillas de amiloide ofrecen perspectivas prometedoras.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002961