Comutaciones en el microambiente inmunitario tumoral e inmunoterapia
El microambiente tumoral (TME, por sus siglas en inglés) es un ecosistema complejo y dinámico que desempeña un papel crítico en la progresión del cáncer y la respuesta a la terapia. Está compuesto por diversos tipos celulares, como fibroblastos, macrófagos, células endoteliales y células inmunitarias. La heterogeneidad del microambiente inmunitario tumoral (TIME) influye significativamente en la respuesta diferencial de los pacientes a la inmunoterapia. Entre los avances más prometedores en el tratamiento del cáncer se encuentra el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), que se dirigen a vías como la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1)/ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). Sin embargo, las tasas de respuesta a los ICIs siguen siendo relativamente bajas, y los biomarcadores predictivos de eficacia suelen ser inconsistentes. Esto subraya la necesidad urgente de biomarcadores novedosos y confiables para monitorear respuestas inmunitarias específicas del tumor, minimizar eventos adversos relacionados con la inmunidad y mejorar los resultados clínicos.
Las alteraciones genómicas son impulsores clave de la biología tumoral, el microambiente y la susceptibilidad al tratamiento, especialmente en el cáncer de pulmón. Las alteraciones genómicas co-ocurrentes, o comutaciones, han surgido como determinantes centrales de la heterogeneidad molecular y clínica en subgrupos de cáncer de pulmón impulsados por oncogenes. Este artículo se centra en la asociación de comutaciones con el TIME y la inmunoterapia, con énfasis en el cáncer de pulmón.
Comutaciones dentro de las mutaciones de KRAS asociadas al TIME y la inmunoterapia
Las mutaciones de KRAS son los impulsores oncogénicos más comunes en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), representando el 25% al 30% de los adenocarcinomas pulmonares (LUAC). Skoulidis y colaboradores identificaron tres subgrupos distintos de LUAC con mutación en KRAS según las comutaciones: el subgrupo KL, caracterizado por comutaciones en KRAS y la serina/treonina quinasa 11 (STK11)/proteína quinasa B1 hepática (LKB1); el subgrupo KP, con comutaciones en KRAS y la proteína tumoral p53 (TP53); y el subgrupo KC, marcado por la inactivación del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2A/B (CDKN2A/B) y la supresión de la expresión del homeobox 1 de neuroquinina A (NKX2-1). Además, las mutaciones de KRAS coexisten con otras mutaciones génicas, como kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)/factor nuclear eritroide 2-like 2 (NRF2; también conocido como NFE2L2), RNA binding motif protein 10, proteína tirosina fosfatasa receptor tipo D y SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4 (SMARCA4). Estas comutaciones contribuyen a la heterogeneidad clínica del NSCLC con mutación en KRAS y ofrecen biomarcadores predictivos potenciales para la supervivencia y la terapia.
KL: Comutaciones en KRAS y STK11/LKB1
El subgrupo KL, caracterizado por comutaciones en KRAS y STK11/LKB1, se asocia con un TIME «frío». Estudios han demostrado que la pérdida de LKB1 es más frecuente en tumores con mutaciones de transversión en KRAS, y los pacientes con comutaciones KL tienen mayor riesgo de metástasis cerebral. La inactivación de STK11/LKB1 se vincula con densidades reducidas de linfocitos T infiltrantes CD3+, CD4+ y CD8+, menor expresión de PD-L1 en células tumorales, niveles disminuidos de STING (stimulator of interferon genes), reclutamiento aumentado de neutrófilos, disfunción de linfocitos T y producción elevada de citocinas proinflamatorias. Los tumores KL exhiben expresión suprimida de marcadores inmunitarios, como PD-L1 y niveles de ARN mensajero (ARNm) de CD274. Koyama y colaboradores demostraron que el número y la función de los linfocitos T pueden mejorarse al agotar neutrófilos o bloquear el circuito de retroalimentación de citocinas mediante un anticuerpo neutralizante anti-IL6 en ratones mutantes Kras/Lkb1. Además, las alteraciones en STK11/LKB1 se correlacionan negativamente con la expresión de PD-L1 en LUAC con carga mutacional tumoral (TMB) intermedia/alta. STK11/LKB1 se identifica como el principal conductor genómico de resistencia primaria al bloqueo de PD-1/PD-L1 en LUAC con mutación en KRAS, proporcionando una base teórica para predecir la eficacia clínica de los inhibidores del eje PD-1 en este subgrupo.
KP: Comutaciones en KRAS y TP53
El subgrupo KP, caracterizado por comutaciones en KRAS y TP53, se asocia con un TIME inmunológicamente «caliente». TP53, el gen más frecuentemente mutado en cáncer, está alterado en aproximadamente la mitad de los tumores humanos. Estudios muestran que la positividad de PD-L1 en células tumorales se correlaciona significativamente con la expresión aberrante de p53, positividad de PD-L1 en células inmunitarias infiltrantes y estadios de enfermedad más avanzados en pacientes con LUAC. Los LUAC KP exhiben niveles elevados de interferón-gamma (IFN-g), PD-L1, PD-1, CTLA-4 y densidades aumentadas de linfocitos T infiltrantes CD3+, CD8+ y CD45RO+. En comparación con el subgrupo KL, los tumores KP muestran mayor expresión de PD-L1 y CD274. Skoulidis y colaboradores confirmaron el enriquecimiento de mutaciones somáticas, inflamación, inmunidad antitumoral activada y mecanismos de tolerancia/escape inmunitario en el subgrupo KP. Pacientes con comutaciones KP tratados con pembrolizumab han mostrado supervivencia libre de progresión (PFS) prolongada y beneficio clínico duradero, sugiriendo que los ICIs podrían ser estrategias terapéuticas efectivas para tumores KP. Sin embargo, se requieren más estudios clínicos, particularmente ensayos prospectivos aleatorizados multicéntricos, para validar estos hallazgos.
KC: Mutación en KRAS e inactivación de CDKN2A/B
El subgrupo KC, caracterizado por mutaciones en KRAS e inactivación de CDKN2A/B, muestra un compromiso mixto del sistema inmunitario con expresión moderada de ARNm de CD274 en comparación con tumores KP o KL. En NSCLC metastásico con mutación en KRAS, las alteraciones genómicas somáticas en CDKN2A y CDKN2B representan aproximadamente el 20% y 12%, respectivamente. La pérdida de CDKN2A/B acelera la tumorigénesis y metástasis pulmonares impulsadas por Kras mutante en modelos murinos y disminuye la supervivencia global (OS) en pacientes con LUAC y mutación en KRAS. Estudios han demostrado que la región de deleción 9p21.3 (CDKN2A/B) es una de las más frecuentemente identificadas en gliomas con alta actividad citolítica inmunitaria, sugiriendo un sistema de respuesta inmunitaria complejo y robusto. Estos hallazgos indican que los tumores KC podrían ayudar a predecir la eficacia clínica de los ICIs, aunque se necesitan más datos clínicos para validar estas correlaciones.
Comutaciones en KRAS, STK11/LKB1 y KEAP1
Las comutaciones de KRAS y KEAP1 se asocian con una disminución en la OS desde el inicio de los ICIs en pacientes con NSCLC. Los tumores KL tienen altas tasas de inactivación mutacional de KEAP1, que, al coexistir con mutaciones adicionales en KEAP1, exhiben baja densidad intratumoral de linfocitos T y B infiltrantes, expresión reducida de PD-L1 en células tumorales y niveles disminuidos de STING. KEAP1 codifica una proteína adaptadora que regula negativamente la transcripción mediada por NRF2 y reduce aún más la expresión de STING mediante regulación postranscripcional.
Otros eventos genómicos co-ocurrentes asociados al TIME e inmunoterapia
Comutaciones en ALK y TP53
Las comutaciones en ALK y TP53 predicen un desenlace desfavorable de la terapia sistémica en NSCLC. La positividad de PD-L1 se asocia significativamente con el estado mutacional de TP53 en pacientes ALK-positivos, sugiriendo que las comutaciones ALK y TP53 podrían influir positivamente en la eficacia clínica de los ICIs. Sin embargo, estos resultados se basan en una muestra clínica limitada, y se requieren estudios más amplios para confirmar estas asociaciones.
Comutaciones en EGFR y MAPK
Las comutaciones en EGFR y MAPK se asocian con TMB y niveles de PD-L1 más elevados en comparación con otros patrones de comutación en EGFR y pacientes con mutación única en EGFR. Este subgrupo exhibe un TIME favorable, caracterizado por linfocitos T y B regulados positivamente y fagocitosis mediada por receptores Fc gamma. Las mutaciones L858R se encuentran con mayor frecuencia en pacientes con TMB elevada en comparación con deleciones en el exón 19 en comutaciones de EGFR. Aunque la mayoría de los estudios con ICIs excluyen a pacientes con mutaciones en EGFR, los LUAC con comutaciones en EGFR y MAPK podrían beneficiarse del tratamiento con ICIs. Se requieren más estudios clínicos para confirmar estos hallazgos y los mecanismos subyacentes.
Comutaciones impulsadas por KEAP1
Los pacientes con LUAC y comutaciones en KEAP1 y PBRM1, SMARCA4 o STK11 exhiben TMB más alta y un paisaje inmunogenómico distinto en el repertorio de receptores de células T, firmas de células T colaboradoras, firmas inmunitarias centrales y genes inmunomoduladores en comparación con grupos de tipo salvaje. Sin embargo, las comutaciones impulsadas por KEAP1 tienen mayor probabilidad de no responder a la inmunoterapia y se asocian con supervivencia inferior. Estas comutaciones se vinculan a tumores inmunológicamente «calientes» pero resistentes, posiblemente debido a la complejidad del TIME y la heterogeneidad tumoral.
Impacto de la inmunoedición en las comutaciones
La inmunoedición, proceso mediante el cual el sistema inmunitario moldea el panorama mutacional de los tumores, desempeña un papel crítico en el desarrollo de comutaciones. Mutaciones oncogénicas antigénicas pueden ser eliminadas por inmunovigilancia durante etapas tempranas del desarrollo tumoral, como se ha demostrado en modelos murinos. Los ratones inmunodeficientes son más susceptibles a cánceres con células tumorales inmunogénicas en comparación con ratones inmunocompetentes. Los linfocitos y el IFN-g restringen la inmunogenicidad tumoral y la formación espontánea de tumores. La reducción en la expresión de antígenos tumorales o su presentación en el complejo principal de histocompatibilidad clase I (MHC-I) permite que sarcomas primarios escapen al ataque de linfocitos T. Un TIME «frío» probablemente relaja la selección inmunitaria, resultando en un espectro más diverso de comutaciones. Estudios recientes muestran que la inmunoedición restringida por el genotipo MHC-I moldea el panorama mutacional durante la formación tumoral, y un puntaje basado en el genotipo MHC-I individual puede predecir mutaciones oncogénicas. Este proceso de inmunoedición podría influir en los patrones de comutaciones, lo cual requiere validación adicional.
Conclusiones
Este artículo resume el papel de las comutaciones en el TIME y la inmunoterapia. Los subgrupos de mutaciones en KRAS, incluyendo comutaciones en ALK y TP53, EGFR y MAPK, y comutaciones impulsadas por KEAP1, exhiben diversidad molecular y biológica, explicando las diferencias en el TIME y la eficacia terapéutica de la inmunoterapia. La inmunoedición también impacta los patrones de comutaciones en el cáncer de pulmón. Sin embargo, estas conclusiones requieren confirmación mediante estudios clínicos multicéntricos y prospectivos. En la era de la medicina de precisión, las comutaciones podrían ayudar a identificar subgrupos de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la inmunoterapia, allanando el camino para terapias inmunitarias personalizadas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001455