Comunicación cruzada entre las células estrelladas hepáticas y las células tumorales en el desarrollo del carcinoma hepatocelular
El carcinoma hepatocelular (CHC) representa un problema de salud global de primer orden, ocupando el sexto lugar en incidencia estandarizada por edad (IEE) y el cuarto en mortalidad estandarizada por edad (MEE) a nivel mundial. En China, su impacto es aún mayor, posicionándose como la cuarta neoplasia en IEE y la segunda en MEE. La etiología principal del CHC en China es la hepatitis B crónica, que frecuentemente conduce a daño hepático persistente e inflamación. El microambiente tumoral (TME, por sus siglas en inglés) desempeña un papel crítico en la progresión del CHC, con investigaciones crecientes enfocadas en la comunicación intercelular y molecular entre las células tumorales y las células estromales circundantes, incluyendo las células estrelladas hepáticas (HSCs), las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSECs) y las células inmunitarias. Entre estas células estromales, las HSCs son centrales en la interacción entre el tumor y el estroma, contribuyendo significativamente al avance del CHC.
Papel de las células estrelladas hepáticas en el desarrollo del CHC
En condiciones normales, las HSCs residen en el espacio de Disse en un estado quiescente y no proliferativo, almacenando vitamina A. Sin embargo, el daño hepático crónico y la inflamación las activan, transformándolas en productoras clave de factores de crecimiento, matriz extracelular (ECM), metaloproteinasas de la matriz (MMPs) y otras citocinas. Las HSCs activadas se asocian estrechamente con fibrosis, cirrosis y la creación de un TME rígido mediante la reorganización de la ECM. Como moduladoras centrales del TME, las HSCs activadas, junto con los fibroblastos asociados a cáncer (CAFs) derivados principalmente de ellas, tienen roles múltiples en la progresión del CHC.
Estudios in vitro demuestran que las HSCs inducen directamente el fenotipo maligno de las células cancerosas mediante la secreción de factores de crecimiento, ECM y MMPs. Además, promueven la angiogénesis al aumentar la expresión de VEGF, PDGF, TGF-β y FGF. Las HSCs también reducen la vigilancia inmunitaria mediante el reclutamiento de células inmunosupresoras, como linfocitos T reguladores, macrófagos M2 y células supresoras de origen mieloide (MDSCs). Evidencia reciente sugiere que las HSCs inducen MDSCs mediante señalización de IL-6 y producen enzimas inhibidoras que suprimen la inmunidad de linfocitos T, generando un microambiente inmunosupresor.
A pesar de su papel protumoral, estudios indican que las HSCs pueden actuar como reguladores negativos del CHC. Por ejemplo, regulan positivamente la endosalina en el CHC, inhibiendo citocinas promotoras tumorales como el factor de crecimiento similar a la insulina 2 y la quimiocina CCL5. Esta dualidad funcional subraya la complejidad de su contribución a la enfermedad.
Mecanismos de la comunicación HSC-CHC
La interacción entre HSCs y células de CHC está mediada por factores de crecimiento, ECM, MMPs y citocinas. El TGF-β, secretado principalmente por HSCs, es una citocina clave. Al unirse a sus receptores (TGF-βRI y TGF-βRII), activa vías de señalización Smad y no-Smad, induciendo activación de HSCs, polarización de macrófagos y capilarización de LSECs. El TGF-β tiene un papel dual: en fases tempranas, actúa como supresor tumoral al inducir citostasis y apoptosis de hepatocitos. En fases avanzadas, promueve progresión tumoral mediante fibrogénesis, transición epitelio-mesénquima (EMT) y comunicación célula-estroma, posiblemente mediante acumulación nuclear de β-catenina en hepatocitos malignos.
El factor de crecimiento y diferenciación 15 (GDF15), miembro de la superfamilia TGF-β, está sobreexpresado en células de CHC bajo tratamiento con cisplatino o hipoxia. GDF15 promueve la activación de HSCs y acelera el CHC mediante vías ERK1/2 y Smad3.
Papel de PDGF y HGF en la interacción HSC-CHC
El PDGF actúa sinérgicamente con TGF-β en la activación de HSCs. Al unirse a PDGF-Rα/β, activa vías de PI3K, Ras y PLC-γ. Además, promueve la tumorigénesis en CHC al regular receptores de TGF-β e inducir factores procarcinogénicos como β-catenina, VEGF y FGF. Estudios en ratones transgénicos que sobreexpresan PDGF-C revelan que este activa la vía TGF-β/Smad3, impulsando la progresión del CHC.
El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), producido principalmente por HSCs, se une a su receptor c-Met, desencadenando cascadas de fosforilación. La vía HGF/c-Met promueve carcinogénesis hepática mediante proliferación, angiogénesis, invasión y EMT. Evidencia reciente indica que el HGF derivado de HSCs regula la expresión de queratina 19 a través de un eje MET-ERK1/2-AP1/SP1, favoreciendo el crecimiento agresivo del hepatoma.
Factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) en el CHC
El CTGF, mediador downstream de TGF-β, es inducido por este último mediante STAT3 y Smad2/3. En el CHC, el CTGF ejerce efectos procarcinogénicos al aumentar la síntesis de ADN, la progresión del ciclo celular y la invasión. Además, induce resistencia a apoptosis por doxorrubicina y TRAIL. El CTGF secretado por células tumorales activa HSCs y estimula la producción de IL-6, acelerando la progresión del hepatoma.
Componentes de la ECM y otras citocinas en la comunicación HSC-CHC
Proteoglicanos, lamininas y fibronectina, componentes principales de la ECM secretados por HSCs, interactúan con células tumorales. La proteína de matriz oligomérica del cartílago (COMP) derivada de HSCs estimula el CHC mediante activación de vías MEK/ERK y PI3K/AKT en dependencia de CD36. En modelos de pez cebra, el fibrinógeno activa HSCs mediante unión a integrina αvβ5, promoviendo hepatocarcinogénesis.
Otras citocinas, como las asociadas al fenotipo secretor senescente (SASP) en HSCs, tienen roles protumorales al reducir DNasas citoplasmáticas. El bloqueo del SASP en HSCs senescentes disminuye el desarrollo de CHC asociado a obesidad en ratones.
STMN1 y exosomas en la interacción HSC-CHC
La oncoproteína STMN1 media la comunicación HSC-CHC al inducir la vía HGF/c-Met. La sobreexpresión de STMN1 en células de CHC, potenciada por HGF, transforma HSCs en CAFs que promueven el tumor. Los exosomas derivados de tumores también modulan esta interacción: el miRNA-21 tumoral activa HSCs mediante la vía PTEN/PDK1/AKT, convirtiéndolas en CAFs que secretan factores angiogénicos como VEGF y TGF-β.
Conclusión
La comunicación bidireccional entre HSCs y células tumorales es indispensable para la progresión del CHC. Las HSCs influyen en el crecimiento tumoral mediante secreción de factores solubles, modulación de la ECM y supresión inmunológica. Simultáneamente, las células tumorales transforman HSCs en un fenotipo protumoral, creando un bucle de retroalimentación que impulsa la enfermedad. La compleja red molecular de esta interacción ofrece oportunidades para estrategias terapéuticas innovadoras dirigidas a interrumpir este diálogo crítico, mejorando el tratamiento de este cáncer letal.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001726