Composición de la Microbiota Intestinal en Pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica: Análisis de las Comunidades Bacterianas y Arqueales
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neuromuscular fatal caracterizada por la pérdida progresiva de neuronas motoras, lo que conduce a debilidad muscular, parálisis y eventualmente la muerte. La enfermedad presenta una incidencia anual cruda de 2,16 por cada 100.000 personas-año en Europa, y se espera que su prevalencia aumente con el envejecimiento poblacional. A pesar de décadas de investigación, no existen intervenciones efectivas para alterar su curso, y la mayoría de los pacientes sobrevive menos de cinco años tras el diagnóstico. Comprender la patogenia y progresión de la ELA es, por tanto, de vital importancia. Estudios recientes han destacado el papel potencial de la microbiota intestinal en enfermedades neurodegenerativas, incluida la ELA. La microbiota intestinal, compuesta por billones de bacterias y arqueas, influye en el metabolismo, la inmunidad y el eje intestino-cerebro. La disbiosis, o desequilibrio de esta microbiota, se ha asociado con trastornos del sistema nervioso central, como el autismo, el síndrome del intestino irritable y enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, las interacciones específicas entre la composición de la microbiota intestinal y la ELA siguen siendo poco comprendidas.
Este estudio evaluó la composición bacteriana y arqueal de la microbiota intestinal en pacientes con ELA y la comparó con la de individuos sanos. Además, se midieron las concentraciones de metabolitos clave, como endotoxinas humanas, ácidos grasos de cadena corta (AGCC), NO2-N/NO3-N y ácido gamma-aminobutírico (GABA), para explorar las implicaciones metabólicas de la disbiosis en la ELA. Los hallazgos aportan información valiosa sobre el posible papel de la microbiota intestinal en la progresión de la ELA y resaltan la necesidad de más investigación en este ámbito.
Métodos
El estudio se realizó en el Hospital Huadong de la Universidad Fudan entre noviembre de 2017 y abril de 2018. Se reclutaron ocho pacientes con ELA y ocho individuos sanos. Los criterios de inclusión para pacientes con ELA fueron una supervivencia mayor a tres meses y sin uso de antibióticos en el último mes. Los criterios de exclusión incluyeron comorbilidades graves (cardíacas, pulmonares, hepáticas, renales o hematológicas) y condiciones que pudieran confundirse con ELA, como espondilosis cervical o tumores medulares. Los controles sanos se emparejaron por edad, sexo e índice de masa corporal (IMC).
Se recolectaron muestras fecales tras una dieta estandarizada de 30 días y se almacenaron a -80°C. Las comunidades bacterianas y arqueas se analizaron mediante secuenciación de alto rendimiento (plataforma Illumina MiSeq PE300). Se amplificaron las regiones hipervariables V4-V5 del gen 16S rRNA con partidores universales para bacterias y específicos para arqueas. Las secuencias se procesaron para eliminar lecturas de baja calidad, y las unidades taxonómicas operativas (UTO) se identificaron con un umbral de similitud del 97%. Se calculó la abundancia relativa de taxones a nivel de filo, clase y género, y se evaluó la biodiversidad mediante índices de riqueza (Ace, Chao) y diversidad (Shannon, Simpson).
Las concentraciones de metabolitos se midieron mediante espectrofotometría y kits ELISA. Los análisis estadísticos incluyeron ANOVA unidireccional para comparar metabolitos entre grupos, considerando significativo un valor de p < 0,05.
Resultados
Se observaron diferencias significativas en la composición y diversidad de la microbiota intestinal entre pacientes con ELA y controles. La riqueza y equidad de las comunidades bacterianas y arqueas fueron menores en pacientes con ELA. El número promedio de UTO fue de 141 en pacientes vs. 138 en controles, aunque los índices de biodiversidad indicaron una microbiota más equilibrada en individuos sanos.
A nivel de filo, las comunidades bacterianas en ambos grupos estuvieron dominadas por Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria y Verrucomicrobia. La abundancia relativa de Firmicutes fue un 4,7% mayor en pacientes con ELA, mientras que Bacteroidetes disminuyó. La relación Firmicutes/Bacteroidetes, indicador de salud intestinal, fue más alta en pacientes, sugiriendo disbiosis. A nivel de clase, Negativicutes y Bacilli fueron menos abundantes en pacientes.
A nivel de género, los diez géneros principales en ambos grupos incluyeron Bacteroides, Blautia, Faecalibacterium, Escherichia-Shigella, Anaerostipes, Streptococcus, Akkermansia, Fusicatenibacter, Megamonas y Bifidobacterium. La abundancia de microorganismos beneficiosos, como Faecalibacterium y Bacteroides, fue significativamente menor en pacientes. Por el contrario, géneros potencialmente nocivos, como Dorea, mostraron una tendencia al aumento. En arqueas, Euryarchaeota, Methanobacteria y Methanobrevibacter dominaron en pacientes, con un incremento significativo de Methanobrevibacter vs. controles.
El análisis de metabolitos mostró concentraciones promedio en pacientes con ELA de 64,2 UE/mL (endotoxina), 57,5 mg/mL (AGCC), 5,7 ng/mL (NO2-N/NO3-N) y 6,1 mmol/L (GABA). En controles, los valores fueron 65,3 UE/mL, 55,3 mg/mL, 5,3 ng/mL y 5,4 mmol/L, respectivamente. Aunque no hubo diferencias significativas, se observó una tendencia al aumento de AGCC, NO2-N/NO3-N y GABA en pacientes, sugiriendo un deterioro en la absorción gastrointestinal.
Discusión
Este estudio evidencia disbiosis en la microbiota intestinal de pacientes con ELA, caracterizada por la disminución de microorganismos beneficiosos y el aumento de potencialmente nocivos. La reducción de Faecalibacterium y Bacteroides, géneros con roles protectores, podría contribuir a la progresión de la ELA. El incremento de Methanobrevibacter, que utiliza AGCC para producir metano, podría exacerbar trastornos metabólicos y pérdida de peso en pacientes.
Estos hallazgos coinciden con estudios previos que vinculan disbiosis a enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, alteraciones en la relación Firmicutes/Bacteroidetes se han reportado en síndrome de intestino irritable. La disminución de Faecalibacterium también se asocia a enfermedades como celiaquía o asma. El aumento de Methanobrevibacter es relevante, dado su vínculo con pérdida de peso en trastornos intestinales.
La tendencia al aumento de AGCC, NO2-N/NO3-N y GABA sugiere un deterioro en la absorción intestinal. Estos metabolitos influyen en la función barrera intestinal, respuestas inmunes y actividad de neuronas motoras, lo cual podría impactar en la ELA.
Las limitaciones incluyen el tamaño muestral reducido y la falta de secuenciación metagenómica para explorar implicaciones funcionales. Futuros estudios deberían enfocarse en cohortes más grandes e integrar análisis metagenómicos y metabolómicos.
Conclusión
Este estudio destaca diferencias significativas en la composición y diversidad de la microbiota intestinal entre pacientes con ELA y controles. La disbiosis observada, junto a tendencias en metabolitos, sugiere que la microbiota intestinal podría influir en la progresión de la ELA. Estos hallazgos subrayan la importancia de investigar el eje intestino-cerebro para desarrollar estrategias terapéuticas innovadoras en ELA.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000351