Coexistencia de Acné Inversa con Psoriasis y Enfermedad de Dowling-Degos Portadora de Señalización PSENEN-Notch Deteriorada
El acné inversa (AI), también conocido como hidradenitis supurativa, es una enfermedad inflamatoria cutánea crónica y recurrente caracterizada por nódulos dolorosos profundos y abscesos que provocan cicatrización, principalmente en áreas intertriginosas. La AI familiar se ha asociado con mutaciones de pérdida de función en los genes de la gamma-secretasa (GS). La gamma-secretasa es una proteasa transmembrana compuesta por cuatro subunidades proteicas esenciales: una subunidad catalítica de presenilina (PSEN) y tres subunidades cofactoras (nicastrina [NCSTN], potenciador de presenilina 2 [PSENEN] y pharynx defective 1). Esta enzima participa en el clivaje de varias proteínas de membrana tipo I, como la proteína precursora de amiloide y las proteínas Notch. PSENEN se une directamente a PSEN y es necesaria para su escisión autocatalítica y actividad proteasa. Hasta la fecha, se han reportado seis mutaciones en PSENEN, todas resultantes en truncamientos de marco de lectura y productos proteicos alterados, principalmente por haploinsuficiencia.
La psoriasis es un trastorno proliferativo e inflamatorio genéticamente determinado, resultado de interacciones complejas entre la proliferación y diferenciación aberrante de queratinocitos y procesos inmunes mediados por linfocitos T. La enfermedad de Dowling-Degos (DDD) es un trastorno autosómico dominante poco común, caracterizado por hiperpigmentación reticulada progresiva y pápulas hiperqueratósicas marrón oscuro, principalmente en áreas flexurales. Este reporte describe una familia china Han de tres generaciones con coexistencia de AI, psoriasis y DDD, destacando el papel de la señalización PSENEN-Notch deteriorada en estas condiciones.
El probando, un hombre de 20 años, presentó un historial de 4 años de comedones múltiples, pápulas inflamatorias, pústulas, nódulos dolorosos y quistes recurrentes, localizados en la nuca, espalda superior y glúteos. Un año después, desarrolló una erupción pruriginosa con pápulas eritematosas dispersas y máculas con escamas laminares blanquecinas, principalmente en el cuero cabelludo y extremidades. El examen histopatológico de un nódulo inflamatorio en glúteos reveló destrucción de folículos pilosebáceos con fibrosis circundante, mientras que una pápula escamosa del antebrazo mostró acantosis regular, paraqueratosis confluente, hipogranulosis y microabsceso de Munro. Estos hallazgos confirmaron el diagnóstico simultáneo de AI (etapa Hurley I) y psoriasis.
La madre del probando, de 48 años, presentaba lesiones de AI inflamatorias más graves con cicatrices hipertróficas en nuca, tronco superior, axilas, ingles y glúteos desde la pubertad (etapa Hurley II). También exhibía comedones extensos, cicatrices puntiformes e hiperpigmentación macular reticulada en áreas flexurales y rostro, compatibles con DDD. Otros miembros familiares manifestaban lesiones de AI o AI-DDD de severidad variable, revelando un patrón de herencia autosómico dominante.
El estudio fue aprobado por los Comités Institucionales de Revisión Ética del Union Hospital de la Universidad Médica de Fujian. Mediante secuenciación de Sanger, se analizaron las regiones codificantes y secuencias intrónicas flanqueantes de los genes de GS en la familia. Se detectó una mutación heterocigota c.66delG en el exón 3 de PSENEN en el probando y su madre, segregada con los miembros afectados y ausente en 100 controles. Esta mutación resultó en un codón de terminación prematuro (p.F23LfsX46), previamente reportado.
Al analizar ARN de linfocitos de cinco pacientes con AI y cinco controles, se observó una reducción significativa en la expresión de ARNm de PSENEN y moléculas Notch (Notch1–3 y HES1) en los pacientes, sugiriendo degradación mediada por mutaciones sin sentido y pérdida de función. Esto confirmó que la haploinsuficiencia de PSENEN contribuye a la deficiencia en la señalización Notch.
La coexistencia de AI y psoriasis no parece coincidencial. Un estudio reciente reportó psoriasis vulgar en 28 de 440 pacientes con AI (6.4%). La hiperqueratosis y la hiperplasia psoriasiforme en AI comparten características histopatológicas con la psoriasis. La señalización Notch, involucrada en la diferenciación epidérmica y regulación inmune, está disminuida tanto en AI como en psoriasis. Inhibidores de TNF-α e IL-12/23 han mostrado eficacia en ambas condiciones, respaldando un eje inflamatorio común. Además, la señalización Notch deteriorada podría exacerbar respuestas Th17 mediante la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias.
Casos previos de AI-DDD con mutaciones en PSENEN sugieren un mecanismo patogénico compartido. Ambas entidades presentan inicio puberal, localización flexural y afectación folicular. Solo mutaciones heterocigotas en PSENEN se asocian a anomalías pigmentarias tipo DDD, vinculadas a la regulación de melanocitos por Notch. Estudios en pez cebra con PSENEN silenciado replicaron fenotipos pigmentarios similares a DDD, corroborando esta relación.
Este reporte demuestra tres fenotipos en una familia con AI: AI aislada, AI-DDD y AI-psoriasis. La deficiencia en PSENEN-Notch emerge como el mecanismo molecular unificador detrás de esta heterogeneidad fenotípica.
Los autores agradecen a la familia participante. Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Fujian, el Proyecto de Tecnología Sanitaria Provincial de Fujian y la Fundación Abierta de la Universidad de Medicina Tradicional China de Fujian.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001040