Células Natural Killer en el Síndrome Antifosfolípido Obstétrico
El síndrome antifosfolípido (SAF) es un trastorno autoinmune sistémico caracterizado por eventos trombóticos o complicaciones obstétricas resultantes de la presencia persistente de anticuerpos antifosfolípidos (aAFs). Estos incluyen anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anti-β2 glicoproteína I (anti-β2GPI). La principal diana antigénica en el SAF es la β2GPI, que se une a membranas celulares y activa receptores y vías de señalización intracelulares, induciendo la estimulación de células natural killer (NK), lo que contribuye a complicaciones como pérdida gestacional recurrente (PGR) y preeclampsia.
Las células NK son cruciales para mantener la tolerancia inmunológica durante el embarazo, permitiendo la evasión del embrión del sistema inmune materno. Las células NK uterinas (uNK), en particular, regulan la invasión trofoblástica y la remodelación de arterias espirales mediante la secreción de citocinas. Alteraciones en su número, función o equilibrio con otras células inmunes pueden desencadenar embarazos patológicos. Esta revisión explora la relación entre células NK y SAF obstétrico, enfocándose en los mecanismos de disfunción celular y su impacto en resultados gestacionales adversos.
Origen y función de las células NK uterinas
Las uNK se originan mediante tres vías: (1) transformación de células NK periféricas (pNK) bajo influencia del microambiente decidual (galectina-9 y señalización TIM-3); (2) migración de pNK CD16+ al útero, modificadas por TGF-β; y (3) diferenciación de progenitores hematopoyéticos CD34+ CD122+ CD127+ en presencia de IL-15 y células estromales deciduales.
Estas células poseen receptores activadores (AKR: KIR2DS1, NKG2D, NCRs) e inhibidores (IKR: KIR2DL1-3, NKG2A). La interacción entre KIR y HLA-C modula la citotoxicidad de uNK, mientras que NKG2D (AKR) y NKG2A (IKR) regulan la activación. Los NCRs (NKp46, NKp44, NKp30) median efectos tóxicos. El equilibrio entre AKR e IKR es esencial para la producción de factores como VEGF, que promueven tolerancia inmunológica. Su desregulación genera citocinas dañinas, asociadas a abortos.
Papel de las uNK en el embarazo
Las uNK facilitan la invasión trofoblástica y remodelación vascular mediante TGF-β e IL-10. Su ausencia impide la transformación de arterias espirales en vasos dilatados de baja presión, vitales para la perfusión placentaria. Además, las uNK CD49a+ Eomes+ producen factores de crecimiento que sostienen el desarrollo embrionario previo a la placentación completa.
Células NK en el embarazo patológico
El desarrollo fetal normal requiere niveles equilibrados de pNK y uNK. Estudios en PGR muestran discordancia: algunos reportan aumento de pNK, mientras otros no encuentran diferencias. Elevaciones de uNK se vinculan a preeclampsia y restricción de crecimiento fetal. En SAF, los anti-β2GPI inhiben la autofagia trofoblástica, activan inflamasomas e incrementan IL-1β, desencadenando inflamación en la interfase materno-fetal. Además, la β2GPI polariza células Th hacia Th17 y activa uNK para secretar IFN-γ y TNF-α, mediando citotoxicidad contra células endoteliales placentarias y formación de microtrombos. El exceso de TNF-α también induce proliferación y diferenciación de uNK en células linfocíticas citotóxicas, exacerbando la PGR.
Células NK y actividad anti-trofoblástica
En contextos inflamatorios (p. ej., endotoxinas bacterianas), las uNK activadas pueden atacar tejido embrionario. En modelos murinos, anticuerpos contra NKp46 revierten daño placentario, y rapamicina en dosis bajas reduce la expresión de NKG2D/NKp30/NKp46 mediante autofagia, promoviendo la absorción embrionaria. Estos hallazgos subrayan la relación entre disfunción de NK y embarazo patológico.
Intervenciones terapéuticas
En SAF, el ajuste de la función NK podría mejorar resultados gestacionales. Prednisona reduce uNK pero no modifica pronósticos. La inmunoglobulina intravenosa (IVIG) aumenta la tasa de nacidos vivos en abortos recurrentes, disminuyendo la citotoxicidad de NK y modulando receptores inhibidores (KIR2DL1-3) versus activadores (NKG2A/KIR2DS1). Estos cambios favorecen un ambiente inmunológico tolerante.
Conclusión
El embarazo exitoso depende de un equilibrio inmunológico donde las uNK y sus citocinas son centrales. Alteraciones en su número, función o proporción respecto a otras células inmunes explican la PGR en SAF. Aunque los mecanismos precisos siguen sin esclarecerse, futuras investigaciones podrían desarrollar terapias dirigidas para pacientes con SAF.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001908