Células inmunitarias en el microambiente tumoral del linfoma de células B: desde la investigación básica hasta las aplicaciones clínicas
El linfoma de células B representa un grupo de neoplasias hematológicas caracterizadas por comportamientos genéticos, biológicos y clínicos heterogéneos. El microambiente tumoral (TME) desempeña un papel crítico en la patogénesis, progresión y pronóstico de estas enfermedades. El TME es una red compleja compuesta por vasos sanguíneos adyacentes, matriz extracelular, células inmunitarias y no inmunitarias, y moléculas señalizadoras. Las células inmunitarias dentro del TME actúan como un arma de doble filo, promoviendo la progresión tumoral o ejerciendo efectos antitumorales. Comprender las interacciones entre las células inmunitarias y las células tumorales ofrece perspectivas valiosas para el desarrollo de nuevas inmunoterapias y terapias dirigidas en el linfoma de células B. Esta revisión explora el rol de las células inmunitarias en el TME, sus mecanismos de acción y su potencial como dianas terapéuticas.
Composición del TME en el linfoma de células B
El TME del linfoma de células B incluye componentes celulares y no celulares. Los componentes celulares abarcan linfocitos T, células B, células asesinas naturales (NK), células dendríticas (DC), macrófagos asociados a tumores (TAM), neutrófilos asociados a tumores (TAN), fibroblastos asociados al cáncer, células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC), pericitos y células estromales mesenquimales. Los componentes no celulares incluyen vasos sanguíneos, matriz extracelular y moléculas secretadas como factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas y vesículas. La interacción entre estos componentes y las células tumorales es crucial para entender la patogénesis del linfoma de células B.
Células inmunitarias en el TME: mecanismos que afectan el pronóstico del linfoma de células B
Macrófagos asociados a tumores (TAM)
Los TAM son las células inmunitarias más abundantes en el TME y exhiben alta heterogeneidad. Se clasifican en macrófagos M1 (antitumorales) y M2 (protumorales). Los M1 presentan actividad citotóxica, mientras que los M2 promueven la progresión tumoral mediante la producción de citocinas Th2, metaloproteasas y TGF-β. Las células tumorales pueden polarizar a los TAM hacia un fenotipo M2 mediante la secreción de CCL2, CSF-1 e IL-10. Los TAM M2 expresan PD-L1, que interactúa con PD-1 en linfocitos T, suprimiendo la respuesta inmune. En el linfoma de células B, niveles elevados de macrófagos CD68+ y CD163+ se correlacionan con menor supervivencia en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y el linfoma folicular (FL). Por el contrario, TAM PD-L1+CD68+ se asocian con mejor pronóstico en el linfoma testicular primario. El direccionamiento de TAM es una estrategia terapéutica prometedora.
Células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC)
Las MDSC son células mieloides inmaduras con actividad inmunosupresora. Se dividen en MDSC granulocticas (G-MDSC) y monocíticas (M-MDSC). Suprimen la inmunidad mediante la producción de arginasa 1, óxido nítrico sintasa inducible y especies reactivas de oxígeno. También inducen la proliferación de linfocitos T reguladores (Treg). Niveles elevados de MDSC se relacionan con mal pronóstico en linfomas de células B. Inhibidores como RP6530 (bloqueador de PI3K δ/γ) han mostrado eficacia preclínica.
Linfocitos T
Los linfocitos T en el TME presentan función alterada debido a la inmunosupresión. En el linfoma de Hodgkin clásico (cHL), las células tumorales reclutan células Th2 y Treg para evadir la respuesta inmune. La sobreexpresión de PD-1 en linfocitos T infiltrantes (TIL) deteriora su función. Sin embargo, TIL PD-1+ altos se asocian con mejor supervivencia en DLBCL y linfoma primario del sistema nervioso central. Los TIL CD8+ granzima B+ mejoran la supervivencia libre de progresión en FL. Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) como anti-PD-1 (nivolumab) han mostrado eficacia en ensayos clínicos.
Células B
Las células B tienen un rol dual: pueden promover el crecimiento tumoral o ejercer efectos antitumorales. Las células B reguladoras (Breg) secretan IL-10 y TGF-β para suprimir la inmunidad. Sin embargo, células B no malignas podrían competir por señales de supervivencia con las tumorales. Su función en el TME requiere mayor investigación.
Neutrófilos asociados a tumores (TAN)
Los TAN exhiben plasticidad, siendo N1 (antitumorales) o N2 (protumorales). Los N2 promueven angiogénesis y remodelación de la matriz extracelular. Una alta relación neutrófilo/linfocito (NLR) se correlaciona con mal pronóstico en DLBCL y cHL. Inhibidores del eje IL-8–CXCR2 son una estrategia emergente.
Células asesinas naturales (NK)
Las células NK son componentes citotóxicos clave de la inmunidad innata. Su activación depende del balance entre señales inhibitorias y activadoras. El TME suprime su función mediante TAM, Treg y MDSC. Bajos niveles de NK en sangre periférica empeoran el pronóstico en DLBCL y FL. Terapias con células CAR-NK y anticuerpos anti-PD-L1 buscan restaurar su actividad.
Células dendríticas (DC)
Las DC son cruciales para iniciar respuestas inmunes adaptativas. Su frecuencia reducida y función alterada son características de linfomas no Hodgkin (NHL). DC CD83+ maduras se asocian con mejor supervivencia en cHL. Potenciar su función antigénica es un enfoque terapéutico relevante.
Dirigirse a células inmunitarias en el TME para el tratamiento del linfoma de células B
Estrategias contra TAM
Bloqueo de puntos de control de fagocitosis
Las células tumorales evaden la fagocitosis mediante señales como CD47, CD24 y MHC-I. Su bloqueo mejora la actividad antitumoral:
- Eje CD47–SIRPα: Anticuerpos anti-CD47 (Hu5F9-G4) y proteínas de fusión (TTI-621) han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos.
- Eje CD24–Siglec-10: La inhibición de esta interacción potencia la fagocitosis.
- Eje MHC-I–LILRB1: El bloqueo dual de CD47 y LILRB1 mejora la fagocitosis dependiente de anticuerpos.
Anticuerpos biespecíficos (BsAb)
Ejemplos incluyen NI-1701 (CD47/CD19) y HX009 (CD47/PD-1), que combaten la evasión inmune y activan células T.
Macrófagos CAR (CAR-M)
CAR-M como CT-0508 (anti-HER2) y MT-101 (anti-CD5) están en evaluación clínica temprana.
Dirigirse a MDSC
Inhibidores como RP6530 y péptidos que bloquean c-Rel (factor de transcripción clave) retrasan el crecimiento tumoral en modelos preclínicos.
Restauración de la función de linfocitos T e inmunoterapias basadas en células T
Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI)
Nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab (anti-CTLA-4) han demostrado eficacia en cHL recidivante/refractario (R/R).
Inmunoconjugados biespecíficos (BiTE)
Blinatumomab (CD19/CD3) y mosunetuzumab (CD20/CD3) redirigen linfocitos T contra células tumorales, mostrando respuestas duraderas en linfoma R/R.
Terapia con células CAR-T
Las células CAR-T anti-CD19 han tenido éxito en linfoma R/R. Estrategias para vencer el TME incluyen co-expresión de receptores PD-1 dominantes negativos.
Dirigirse a TAN
Inhibidores del eje IL-8–CXCR2 y bloqueo de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) son enfoques en estudio.
Inmunoterapias basadas en células NK
Terapia con células CAR-NK
Células CAR-NK anti-CD19 presentan menor riesgo de síndrome de liberación de citocinas (CRS) comparadas con CAR-T.
Inhibidores de puntos de control en NK
Bloquear receptores inhibidores (KIR, NKG2A) y usar anti-PD-L1 restaura la función de NK en el TME.
Desafíos y perspectivas futuras
Persisten retos como la heterogeneidad del TME, la complejidad de las interacciones celulares y la falta de biomarcadores confiables. La combinación de terapias dirigidas al TME con otros tratamientos podría mejorar la eficacia. Se necesitan estrategias para reducir efectos «on-target/off-tumor» y aumentar la seguridad. Superar estos obstáculos permitirá desarrollar tratamientos más personalizados y efectivos.
En conclusión, las células inmunitarias en el TME son clave en la patogénesis del linfoma de células B. Dirigirse a ellas mediante inmunoterapias innovadoras y terapias combinadas ofrece un horizonte prometedor para mejorar los desenlaces clínicos.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002919