Caracterización de las Discrepancias Sexuales Reveladas por Alteraciones Somáticas del ADN en el Carcinoma Urotelial Invasivo Muscular

El carcinoma urotelial invasivo muscular (MIBC) muestra disparidades sexuales notables en incidencia, pronóstico y resultados terapéuticos. Los hombres presentan una incidencia tres veces mayor de cáncer de vejiga que las mujeres, pero estas últimas enfrentan tasas de supervivencia más bajas tras el diagnóstico. A pesar de estas diferencias clínicas, los mecanismos moleculares subyacentes siguen poco elucidados. Este estudio utiliza datos genómicos de The Cancer Genome Atlas (TCGA) para caracterizar sistemáticamente las alteraciones somáticas del ADN específicas por sexo en MIBC, revelando diferencias críticas en tasas de mutación, genes mutados recurrentemente y variaciones en el número de copias (CNV) entre pacientes masculinos y femeninos.

Diferencias Sexuales en las Tasas Globales de Mutación

El análisis de 304 muestras caucásicas de MIBC (224 hombres, 80 mujeres) reveló una carga de mutaciones somáticas significativamente mayor en hombres. La tasa media de mutación por megabase fue de 4,10 en hombres frente a 3,59 en mujeres (prueba exacta de Fisher, P < 2,20 × 10⁻¹⁶). Esta disparidad persistió en cuatro categorías principales de tipos de mutación:

1. *Mutaciones TpC→[T/G]*: Tasas relativas de 4,68 (hombres) vs. 3,99 (mujeres) (P* < 2,20 × 10⁻¹⁶).
2. *Mutaciones TpC→A*: Más frecuentes en hombres (P* < 4,65 × 10⁻⁹).
3. *Mutaciones [A/C/G]pC→*: Elevadas en hombres (P* < 4,65 × 10⁻⁹).
4. Mutaciones A→: Mayor frecuencia en hombres (P < 4,65 × 10⁻⁹).

No se observaron diferencias significativas en mutaciones «nulas + indel». Las tasas individuales de mutación somática también variaron: los hombres exhibieron una media de 281,4 mutaciones frente a 229,2 en mujeres por muestra (prueba de suma de rangos de Wilcoxon, P = 0,01). La mediana de mutaciones fue de 205,5 en hombres vs. 157,5 en mujeres.

Perfiles de Mutación Génica Acumulativa y Específicos por Sexo

El análisis acumulativo identificó 17.286 genes con alteraciones somáticas en la cohorte. Los hombres mostraron tasas de mutación acumulativa más altas, con 264 genes mutados en >5% de las muestras (1,40% del total). Entre los diez genes más mutados en cada sexo, siete coincidieron (TTN, TP53, KDM6A, ARID1A, MUC16, KMT2E y PIK3CA), mientras que tres fueron específicos:

• Específicos en hombres: SYNE1, KMT2C, GRG1B.
• Específicos en mujeres: FAT1, MUC17, HMCN1.

Genes como TP53, KDM6A, ARID1A y PIK3CA son impulsores conocidos de la carcinogénesis vesical. Pruebas rigurosas (prueba exacta de Fisher con corrección de Bonferroni y ajuste por edad, estadio y tabaquismo) identificaron nueve genes con diferencias sexuales significativas (SYNE1, MUC5B, FRY, HERC2, PARD3, ATR, DMXL1, SUPT16H y CDH23), todos con mayor tasa de mutación en hombres excepto F8. SYNE1 destacó entre los diez genes más mutados en hombres.

Mutaciones Somáticas Recurrentes e Implicaciones Funcionales

El análisis MutSigCV detectó 23 genes con mutaciones recurrentes en hombres y 11 en mujeres (tasa de descubrimiento falso [FDR] q ≤ 0,05). Ocho genes fueron recurrentes en ambos sexos: CDKN2A, KDM6A, TBC1D12, TP53, PIK3CA, RB1, ELF3 y ZFP36L1. Las mutaciones específicas incluyeron:

• Específicas en hombres: ARID1A, CDKN1A, STAG2, TSC1, RHOB, TXNIP, RBM10, PARD3, HLA-A, EP300, C3orf70, NUDT11, ASXL2, ZFP36L2, PTEN.
• Específicas en mujeres: HRAS, NFE2L2, FBXW7.

Cuatro genes nuevos (HRAS, NFE2L2, FBXW7 y YAP1) se asociaron con la progresión del MIBC femenino. Estos regulan vías críticas como señalización RAS-MAPK (HRAS), respuesta al estrés oxidativo (NFE2L2) y control del ciclo celular (FBXW7).

Alteraciones en el Número de Copias Específicas por Sexo

El análisis GISTIC reveló 39 amplificaciones y 22 deleciones en hombres vs. 26 amplificaciones y 19 deleciones en mujeres (Figura 1). Hallazgos clave:

• Deleción específica en mujeres: La región 11q22-23, que incluye ATM y CASP1, mostró deleción significativa.
• Amplificación específica en hombres: La región 16q12-13, con CDH1 y CYLD, presentó amplificación en hombres.

Las diferencias en intensidad y recurrencia de CNV fueron notables. Por ejemplo, regiones de RB1, CCNE1, YAP1 y BCL2L1 mostraron alteraciones más fuertes en mujeres, mientras que NCOR1, EGFR, ERBB2, MYC y PTEN destacaron en hombres.

Validación de Hallazgos Genómicos Específicos por Sexo

Tres enfoques validaron estos resultados:

1. Cohortes no caucásicas de TCGA: Las mayores tasas de mutación en hombres persistieron.
2. Análisis de COSMIC: Los nueve genes específicos mostraron frecuencias intermedias en datos no estratificados, resaltando la importancia del análisis por sexo.
3. Reanálisis de TCGA: Estudios previos con 131 y 412 muestras corroboraron mutaciones y CNV específicos. Herramientas bioinformáticas actualizadas mejoraron la detección de mutaciones novedosas.

Implicaciones Mecanicistas y Clínicas

La mayor carga mutacional en hombres podría explicar su susceptibilidad al cáncer vesical. Hormonas sexuales, factores ambientales (ej. tabaquismo) e inestabilidad genómica interactúan en estas diferencias. La señalización del receptor de andrógenos se ha vinculado a procesos mutagénicos en hombres.

En contraste, mutaciones en HRAS, NFE2L2, FBXW7 y YAP1 sugieren vías únicas en mujeres. YAP1, efector de la vía Hippo, promueve proliferación y quimiorresistencia, mientras NFE2L2 confiere resistencia al estrés oxidativo. Estos hallazgos respaldan estrategias terapéuticas diferenciadas por sexo.

Conclusión

Este estudio proporciona la primera caracterización exhaustiva de alteraciones somáticas del ADN específicas por sexo en MIBC. Los hombres exhiben mayores tasas de mutación y mutaciones recurrentes distintivas, vinculadas a su mayor incidencia. Las mujeres, pese a menor carga mutacional, albergan mutaciones únicas asociadas a peores desenlaces. Estos resultados subrayan la necesidad de integrar el sexo como variable biológica en la genómica y oncología de precisión.

doi: 10.1097/CM9.0000000000000487