Características Fenotípicas y Genotípicas en Pacientes Chinos con Síndrome de Leigh
El síndrome de Leigh (SL), un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por lesiones simétricas bilaterales en el tronco encefálico, ganglios basales y otras regiones del sistema nervioso central, presenta una heterogeneidad significativa en sus características clínicas y genéticas. Este estudio analizó retrospectivamente a 13 pacientes chinos con SL portadores de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt), delineando sus peculiaridades fenotípicas y genotípicas, aportando perspectivas para el diagnóstico, progresión de la enfermedad y manejo en esta población.
Cohorte de Pacientes y Criterios Diagnósticos
La cohorte incluyó 13 pacientes (8 hombres, 5 mujeres) diagnosticados con SL mediante manifestaciones clínicas, hallazgos neurorradiológicos y confirmación genética. Los criterios diagnósticos siguieron las propuestas de Baertling et al., enfatizando lesiones bilaterales en tronco encefálico o ganglios basales en resonancia magnética (RM), regresión neurológica y niveles elevados de lactato en sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR). Doce pacientes cumplieron criterios de síndrome de Leigh-like, mientras que uno fue excluido por diagnóstico confirmado de enfermedad de los ganglios basales sensible a biotina.
Panorama Genético y Espectro de Mutaciones
La secuenciación del genoma mitocondrial reveló mutaciones patógenas en el ADNmt en todos los casos, sin mutaciones en el ADN nuclear (ADNn). Las mutaciones abarcaron varios genes mitocondriales:
- MT-ND3: m.10191T>C (3 pacientes) y m.10158T>C (1 paciente)
- MT-ATP6: m.8993T>C (2 pacientes) y m.9176T>C (1 paciente)
- MT-TL1: m.3243A>G (2 pacientes) y m.3271T>C (1 paciente)
- MT-ND5: m.13513G>A (1 paciente)
- MT-ND1: m.3697G>A (1 paciente)
- MT-TV: m.1644G>A (1 paciente)
Destaca la ausencia de episodios similares a ictus (SLEs) o lesiones corticales en los dos pacientes con la mutación m.3243A>G en MT-TL1, típicamente asociada a encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a ictus (MELAS). Se confirmó herencia materna en siete casos, mientras que la mutación m.13513G>A en MT-ND5 fue de novo en un paciente.
Características Clínicas y Neurorradiológicas
Todos los pacientes presentaron retraso o regresión del desarrollo, con inicio de síntomas desde la infancia hasta la adolescencia (edad mediana: 2 años). La disfunción motora (hipotonía, ataxia, espasticidad) fue universal. Anomalías oculares (nistagmo, atrofia óptica) ocurrieron en el 84.6% (11/13). Ningún paciente presentó convulsiones durante el estudio, aunque su aparición futura no se descartó.
La neuroimagen mostró hiperintensidades simétricas en T2 en ganglios basales (100%), tronco encefálico (76.9%) y tálamo (30.8%). Lesiones en cerebelo (15.4%) y sustancia blanca cerebral (7.7%) fueron menos frecuentes. La espectroscopía por RM (ERM) detectó picos elevados de lactato en tres pacientes, corroborando disfunción mitocondrial.
Hallazgos de Laboratorio y Líquido Cefalorraquídeo
El lactato sanguíneo estuvo elevado en el 66.7% (6/9) de los pacientes evaluados, mientras que el lactato en LCR fue elevado en los seis pacientes sometidos a punción lumbar (mediana: 3.8 mmol/L; rango: 2.6–5.4 mmol/L). Proteínas en LCR excedieron límites normales en cuatro pacientes (mediana: 0.65 g/L; rango: 0.4–1.2 g/L), hallazgo más asociado al síndrome de Kearns-Sayre (KSS) pero considerado útil para diferenciar SL de trastornos no mitocondriales como la neuromielitis óptica.
Compromiso Cardiaco
El paciente 7, portador de la mutación de novo m.13513G>A, presentó no compactación ventricular izquierda (LVNC) y síndrome de preexcitación. La evaluación cardiaca mostró arritmia sinusal y preexcitación intermitente, aunque la fracción de eyección ventricular se mantuvo normal. No se iniciaron terapias específicas más allá de suplementación con cofactores mitocondriales (coenzima Q10, L-carnitina, tiamina, riboflavina).
Heteroplasmia y Asesoramiento Genético
Las tasas de heteroplasmia en sangre materna fueron menores que en los probandos (rango: 10–40% vs. 70–95%). A pesar de que las portadoras maternas permanecieron asintomáticas, la participación familiar limitada dificultó el análisis de segregación. Esto subraya los desafíos en el asesoramiento genético, especialmente en la estimación de riesgo de recurrencia para mutaciones de novo o con baja heteroplasmia.
Progresión y Mortalidad
Tres pacientes fallecieron por insuficiencia respiratoria a los 3 meses, 6 meses y 6 años post-diagnóstico. La mortalidad se correlacionó con inicio temprano (≤1 año), afectación del tronco encefálico y cargas altas de heteroplasmia (>90%). Los sobrevivientes mostraron estabilidad relativa bajo cofactores, aunque los datos longitudinales fueron limitados por pérdida de seguimiento.
Ausencia de Episodios Ictales
A pesar de incluir pacientes con la mutación m.3243A>G asociada a MELAS, no se observaron SLEs o lesiones corticales. Esto contrasta con MELAS clásico pero coincide con reportes de heterogeneidad fenotípica en m.3243A>G, donde predominan manifestaciones de SL sin afectación cortical.
Limitaciones y Perspectivas Futuras
El diseño transversal, tamaño muestral reducido y ausencia de análisis de ADNn limitan la generalización. Nueve pacientes carecían de variantes patógenas identificables, sugiriendo mutaciones en ADNn no descubiertas o factores epigenéticos. Estudios prospectivos con seguimiento longitudinal, ensayos funcionales y enfoques multi-ómicos son necesarios para desentrañar los mecanismos subyacentes a la susceptibilidad regional y variabilidad fenotípica.
Implicaciones Terapéuticas
Todos los pacientes recibieron cofactores mitocondriales, aunque sin estandarización. Intervenciones dietéticas (cetogénica o baja en carbohidratos) no fueron exploradas. La ausencia de terapias dirigidas resalta la necesidad de estrategias específicas según genotipo y ensayos clínicos evaluando agentes redox-moduladores, terapias de bypass de nucleósidos o edición génica.
Conclusión
Este estudio describe un perfil clínico y genético distintivo de SL en pacientes chinos, dominado por mutaciones en genes del complejo I y V, patología troncoencefálica-ganglios basales y compromiso sistémico variable. El lactato elevado en LCR surgió como biomarcador sensible, mientras que la ausencia de convulsiones y SLEs contrasta con cohortes globales. Estos hallazgos mejoran la precisión diagnóstica, guían el asesoramiento genético y subrayan necesidades terapéuticas en medicina mitocondrial.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000090